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学术成果

2017年至今,与国内外专家合作发表 SCI 论文 / 国际会议报道80+篇,以下仅为部分节选

  • 2018/10 Hepatobiliary Pancreat Dis Int 2018

    Trastuzumab, not lapatinib, has therapeutic effects on Chinese patients with HER2-positive cholangiocarcinoma
    曲妥珠单抗而非拉帕替尼对中国HER2阳性胆管癌患者有治疗作用
    胆管癌(BTC)是一种相对少见且死亡率高的肿瘤,表现为高度侵袭性和异质性。大多数患者无法手术切除病变,必须接受姑息治疗。以吉西他滨为基础的化疗一直是唯一被广泛接受的晚期BTC的一线治疗方法。然而,大多数BTC患者对化疗耐受,预后较差。本研究报道了2例转移性胆管癌的独特病例,不同HER2基因变异的患者接受抗HER2靶向治疗呈现出明显不同的反应,提出对BTC患者进行个体化医疗管理的重要性,即使是那些具有相似突变的患者。
  • 2018/10 ESMO 2018 (5篇)

    Assocation of MMR protein expression and MMR gene mutations in China colorectal cancer patients
    中国结直肠癌患者中MMR蛋白表达与MMR基因突变之间的关系
    DNA错配修复(MMR)缺乏是一种遗传异常,具有重要的临床意义,与治疗选择、家族性癌症风险评估和检查点抑制剂反应相关。它发生在大约15%的结肠直肠癌(CRC)中。MMR蛋白表达、微卫星不稳定性(MSI)和基因突变的关系尚不清楚。本研究共收集了26例原发结直肠癌(CRC)患者的FFPE样本,通过免疫组化、PCR-MSI和NGS 3种方式对MMR蛋白表达、基因变异情况和MSI状态进行评估;此外,还利用NGS检测评估406名先前收集的CRC样本的MSI状态。研究发现,MMR缺陷与MMR基因突变之间存在显著相关性,MMR基因突变的结直肠癌患者有错配修复缺陷的可能性更高。
    Somatic and germline mutaions of Chinese gastic cancer patients
    中国胃癌患者的基因变异情况
    胃癌是中国高发恶性肿瘤之一,患者确诊时常为晚期,治疗方案有限且预后不良。由于肿瘤异质性和临床上缺乏有效的生物标志,靶向和免疫治疗在胃癌中进展有限。因此,对胃癌基因组谱的准确理解对于探索这种恶性肿瘤的临床策略是迫切需要的。本研究通过元溯450靶向测序110例中国胃癌患者的FFPE样本FFPE标本和配对血样,发现39.1%的中国胃癌患者携带可治疗的基因变异,可以指导和影响个性化治疗;大约9.1%的患者携带胚系突变主要在HR通路。这些基因鉴定可以为药物研发和生物标志探索提供有价值的信息。
    The landscape of NTRK fusions in Chinese solid tumor patients
    中国实体瘤中NTRK融合分布
    NTRK基因包括NTRK1、NTRK2和NTRK3。NTRK融合是由染色体间或染色体内重排引起的功能性基因组变异,在各瘤种中广泛分布,但整体频率很低。TRK抑制剂(例如larotrectinib和entrectinib)在NTRK融合阳性的实体瘤患者中有显著和持久的抗肿瘤活性,且不受年龄和瘤种等限制。目前NTRK融合在实体瘤中的比例尚不清楚。本研究通过元溯450靶向测序发现中国人群中NTRK融合比例为0.4%,在纤维肉瘤(11%)和结直肠癌(1.1%)中较高;TP53是最常见的NTRK共突变基因,还发现3例患者中同时出现了EGFR突变;NGS靶向测序显示NTRK融合检测的优势,并提供可能指导更精确的治疗选择的靶点的结构信息。
    Effects of concomitant genetic alterations on cancer patient overall survival
    基因共突变对肺癌患者生存的影响
    基因变异对肿瘤形成、进展和治疗都有巨大影响,基因共突变及相关TMB等指标对于患者生存和治疗的影响十分复杂,本研究的目的是分析成对出现的常见共突变对患者生存的影响。通过分析TCGA数据库中肺腺癌数据,发现有一部分基因容易出现共突变(~20%);共突变会对总生存期产生“共同挽救”、“共同致死”或“中性”三种影响,可以发现很多“共同挽救”基因对。
    EML4-ALK fusion variants associate with gender and age in Chinese NSCLC patients
    EML4-ALK融合变异与中国NSCLC患者的性别和年龄相关
    EML4-ALK融合是NSCLC中主要的激酶激活突变之一,并且为靶向激酶抑制剂(TKI)的疗效提供了令人信服的实例。它在不同人群中的发生频率不同,与患者吸烟史和年龄等临床特征相关。根据EML4和ALK基因断点的不同,EML4-ALK融合可分为不同亚型(变体),有研究报道几种主要亚型对ALK抑制剂的反应不同。本研究通过元溯450靶向测序1200例中国NSCLC患者的FFPE标本和配对血样,探索EML4-ALK融合变异与临床因素的相关性。发现EML4-ALK融合是NSCLC的一种主要基因变异,且与中国NSCLC患者的年龄和性别相关。
  • 2018/09 WCLC 2018(3篇)

    Co-occurring genomic alterations in EGFR altered Chinese lung adenocarcinoma patients
    中国肺腺癌患者EGFR不同基因组变异形式共存现状
    EGFR突变是NSCLC患者最常见的驱动基因突变,尤其是肺腺癌。随着NGS在临床的广泛应用,一些EGFR罕见变异形式的检出逐渐增加,例如激酶结构域重复(KDD)。然而,中国肺腺癌患者EGFR不同基因组改变的共存现状尚不清楚。本研究通过元溯450靶向测序989例中国肺腺癌患者的FFPE标本和配对血样,发现少数NSCLC(1.1%)EGFR突变和其它激酶受体的融合共存,且可能与EGFR-TKIs的疗效较短相关。
    Genomic profiling of Chinese small cell lung cancer and the implications for therapy
    中国小细胞肺癌的基因组分析和对治疗的影响
    小细胞肺癌约占肺癌的15%,是一种严重威胁人类健康的恶性肿瘤,5年生存率极低。目前尚缺乏中国SCLC人群的基因组变异特点的研究。本研究通过元溯450靶向测序79例中国SCLC患者的FFPE标本和配对血样,发现13号染色体长臂拷贝数目变异可能有助于了解SCLC的发病机制;TP53和RB1的高频突变是中国和西方SCLC重要的基因组特征;还发现了几种可治疗的基因变异,包括HRD、FGF家族、KIT、PDGFRA和DDR2,这可能为SCLC患者提供潜在的靶向治疗选择。
    Apatinib plus Icotinib as first-line therapy for EGFR co-mutations NSCLC in Chinese patients: an exploratory study
    阿帕替尼联合埃克替尼一线治疗EGFR共突变的中国非小细胞肺癌患者:一项探索性试验
    EGFR共突变有可能是引起EGFR-TKI原发耐药的原因。前期研究发现56例肺腺癌患者中,52%(29/56)存在EGFR共突变,TP53和细胞周期相关基因为较常见的共突变基因,共突变频率分别为83%(24/29)和24%(7/29)。临床数据显示抗血管生成药物联合EGFR-TKI治疗有可能逆转EGFR耐药。本研究设计了一项试验评价阿帕替尼和埃克替尼一线治疗50例初治的EGFR共突变的IIB/IV期肺腺癌的有效性和安全性。
  • 2018/08 Cancer Commun (Lond) 2018

    Personalized treatment based on mini patient-derived xenografts and WES/RNA sequencing in a patient with metastatic duodenal adenocarcinoma
    基于转移性十二指肠腺癌微型人源肿瘤异种移植模型及WES/RNA测序的个体化治疗
    多种癌症的治疗指南已越来越多地用于临床实践,并促进了治疗效果的重大改善。然而,推荐的治疗方案(即使一线治疗)对于每个患者而言并非是最优化的。本研究使用患者衍生的微型异种移植(mini-PDX)和二代测序来探索转移性十二指肠腺癌患者的个体化治疗,证明结合WES/RNA测序的Mini-PDX模型可以快速评估癌症患者的药物敏感性并揭示关键的基因变异,有助于难治性恶性肿瘤患者的个体化治疗。
  • 2018/07 J Thorac Oncol 2018(case report)

    Next-Generation Sequencing Assisted in Establishing the Diagnosis and Treatment for a Chinese Patient With Breast and Lung Multiple Primary Malignancies
    二代测序辅助1例中国乳腺癌和肺癌双原发患者的诊断和治疗
    多原发恶性肿瘤(MPM)是指同一个患者中具有两种或更多种不同的组织起源的恶性肿瘤,很容易与肿瘤转移相混淆。这篇案例报道了1例肿瘤患者被误诊为乳腺癌肺转移,在无法从病理角度明确诊断的情况下,通过NGS检测各病灶的基因突变图谱,辅助病理诊断,确诊为乳腺癌和肺癌双原发,并为患者带来了临床获益。
  • 2018/06 ASCO 2018(13篇)

    Association analysis of the combination of tumor burden and PD-L1 expression and response to PD-1 L1 inhibitors in Chinese cancer patients
    中国癌症患者中TMB、PD-L1表达及与PD-1/L1抑制剂应答的相关分析
    PD-1/L1抑制剂已经在多种肿瘤治疗中获得显著的临床疗效。在西方人群,PD-L1表达和肿瘤突变负荷(TMB)作为免疫检查点抑制剂疗效评估的生物标志的研究层出不穷。然而,中国癌症患者仍缺乏这方面的数据。本研究分别通过元溯450靶向测序和免疫组化探索32例多线治疗后进行抗PD-1/PD-L1治疗的晚期恶性肿瘤患者的TMB状态和PD-L1表达,发现中国癌症患者TMB水平和抗PD-1/L1应答有显著的相关性;TMB-H联合PD-L1阳性预测免疫检查点抑制剂的应答比TMB或PD-L1单独预测更好。
    Characterization of genomic alterations, tumor mutational burden and PDL1 expression in 181 Chinese hepatocellular carcinomas
    181例中国肝细胞癌患者的基因组变异、TMB和PD-L1表达的综合分析
    肝细胞肝癌(HCC)是最常见的肝脏恶性肿瘤,世界新发肝癌患者约有50%以上来自中国。但是,中国HCC患者的基因变异图谱尚未得到清晰阐明。本研究通过元溯450靶向测序181例中国HCC患者的FFPE标本和配对血样,分析基因组变异和肿瘤突变负荷(TMB),并通过免疫组化检测PD-L1表达,发现中国HCC患者可能比西方患者从免疫检查点抑制剂的治疗中更多获益,但TMB与PD-L1表达之间无明显相关。
    Correlation of tumor mutational burden and predicted functional impact of mutations across cancer types
    不同瘤种TMB与突变基因功能性影响的相关研究
    肿瘤突变负荷(TMB)是评估肿瘤免疫治疗疗效的重要生物标志。由于蛋白质的结构和功能的原因,有些突变是无害的或可耐受的,而有些突变会因为改变蛋白质折叠而严重影响其功能。本研究通过分析TCGA数据中不同肿瘤的基因突变“数量”(TMB)与“质量”(功能改变)之间的关系,发现高TMB的瘤种,其功能性突变分数反而较低。
    Comprehensive circulating tumor DNA profiling of driver genes in Chinese NSCLC patients
    中国非小细胞肺癌(NSCLC)患者循环肿瘤DNA(ctDNA)全面分析
    非侵袭性的检测方法,如循环肿瘤DNA检测,在肿瘤治疗、复发和耐药研究的实时动态分子监测和分析具有无可比拟的优势,对NSCLC常见的可用药基因突变的检测可为一线治疗决策提供依据。本研究通过靶向测序200例中国NSCLC患者血液ctDNA 样本,发现中国NSCLC患者ctDNA(NGS检测技术)图谱与组织基因图谱(另一项研究)结果相似,而ctDNA在基因拷贝数和融合检测方面具有一定优势。
    Circulating tumor DNA analysis for osimertinib resistance Chinese NSCLC patients
    中国NSCLC奥西替尼耐药患者的ctDNA分析
    EGFR T790M突变是NSCLC患者最常见的获得性EGFR-TKI耐药突变。它对第三代EGFR-TKI药物奥西替尼敏感,但奥西替尼获得性耐药的机制尚不明确。本研究通过以二代测序为基础的液体活组织检查方法,检测39例接受过奥西替尼治疗且出现耐药的晚期NSCLC患者常见驱动靶基因变异,发现血浆EGFR T790M突变阳性和阴性患者的中位无进展生存期无显著性差异。
    The utility of integrative genomic profiling in Sarcoma diagnosis and treatment
    全面基因组图谱分析在肉瘤诊断和治疗中的应用
    肉瘤发病罕见,但因其组织学高度异质性,临床有多种不同的治疗方式。二代测序可用于肉瘤的可用药基因突变的检测及染色体重排的诊断,但选择一个既可以提供丰富信息又有高性价比的基因检测panel,仍然是临床的一个挑战。本研究通过元溯S450靶向测序 82例中国肉瘤患者的FFPE标本和配对血样,从RNA和DNA水平分析基因组变异并计算肿瘤突变负荷,发现40%肉瘤患者存在至少一个FDA已批准的用药突变,DNA测序结合RNA测序的全面基因组图谱分析在肉瘤诊断和治疗上具有重要意义。
    Comprehensive analysis of genomic alterations in Chinese high-grade serous ovarian carcinoma patients
    中国高级别浆液性卵巢癌患者基因组变异的综合分析
    高级别浆液性卵巢癌(HSOC)是卵巢上皮性癌的主要亚型,预后较差。有研究表明,HSOC具有高频的TP53突变和有害的BRCA1/2胚系突变。了解基因组变异对于改进目前HSOC患者的治疗策略至关重要。本研究通过元溯450靶向测序46例中国HSOC患者的石蜡切片和匹配的正常组织样本,发现TP53(11%)、KRAS(11%)以及BCRCA1/2(33%)的突变均高于TCGA数据库中(1%和22%)。
    Comprehensive genomic profiling in Chinese patients with clear cell renal cell carcinoma
    中国肾透明细胞癌患者的基因变异图谱分析
    肾透明细胞癌(ccRCC)是肾癌最常见的类型,对化疗和放疗的反应较差,免疫治疗和针对血管生成的靶向治疗对RCC有较好的疗效。但是,中国ccRCC患者尚缺乏全面基因图谱信息。本研究通过元溯450靶向测序39例中国ccRCC患者的FFPE标本和配对血样,分析基因组变异、肿瘤突变负荷(TMB)以及微卫星不稳定状态(MSI),发现中国ccRCC患者染色体3p上的抑癌基因(VHL、PBRM1和SETD2)突变频率高于TCGA数据库中西方人群的频率。
    Genomic profiling of Chinese pancreatic adenocarcinoma and the implications for therapy
    中国胰腺癌患者基因图谱变异分析及其在治疗中的作用
    胰腺癌仍然是致死率最高的疾病之一,治疗效果较差。KRAS是胰腺癌的主要驱动基因,90%的胰腺癌患者存在KRAS的突变。已有研究描述西方胰腺癌人群的基因变异图谱,但中国胰腺癌人群的基因变异特征尚需进一步研究。本研究通过元溯450靶向测序81例中国胰腺癌患者的FFPE标本和配对血样,发现可能的治疗靶点FGFR1基因突变频率高于TCGA数据库的频率;还发现10%患者存在DNA损伤修复相关基因突变,提示这类患者可能会从RARP抑制剂的治疗中获益。
    Pan-cancer genomic features of PIK3CA/PTEN and clinical response to everolimus in Chinese population
    中国肿瘤患者PIK3CA/PTEN基因特点及依维莫司临床疗效
    PI3K/mTOR信号通路在肿瘤的形成和发展中发挥重要作用,有研究证实mTOR抑制剂对PIK3CA/PTEN突变的患者有显著的疗效。但是,中国人群PIK3CA/PTEN基因变异特征尚未充分研究。本研究通过元溯450靶向测序515例中国患者的FFPE标本和配对血样,发现中国人群的突变频率高于西方人群;回顾性分析依维莫司对PIK3CA/PTEN基因突变人群的疗效,疾病控制率为90.9%,这提示PI3K/mTOR通路激活的实体瘤患者可能从mTOR抑制剂的治疗获益。
    Pan-cancer genomic variation characteristics of CDKN2A/CDKN2B/CCND1 in Chinese patients
    中国肿瘤患者CDKN2A/CDKN2B/CCND1基因变异特点研究
    细胞周期调节在肿瘤发展中发挥重要的作用,应用CDK4/6抑制剂可有效抑制肿瘤生长。但是,细胞周期调节相关基因突变和同时存在的其它基因组改变对肿瘤的影响尚未明确。本研究通过元溯450靶向测序515例中国患者的FFPE标本和配对血样,发现中国患者CDKN2A/CDKN2B/CCND1基因变异频率更高(9.1%),CDK4/6抑制剂哌柏西利对患者疗效有限。
    Genomic feature differences in APC-mutant and wild-type colorectal cancer patients
    APC基因突变型和野生型结直肠癌患者的基因变异分析
    APC基因是一个抑癌基因,其失活突变可导致遗传性家族性腺瘤性息肉病和随后较早发病的结直肠癌。因此,有无携带APC基因突变对中国结直肠癌患者的基因组变异研究就显得极为重要。本研究通过元溯450靶向测序127例中国结直肠患者的FFPE标本和配对血样,分析基因组变异、肿瘤突变负荷(TMB)和微卫星不稳定状态(MSI),发现APC基因突变型和野生型患者有很多基因变异方面的不同,尤其在CTNNB1基因的变异频率,MSI-H和CTNNB1基因变异在APC野生型患者中更多见。这表明将CTNNB1基因突变作为mTOR抑制剂或γ-分泌酶抑制剂治疗的潜在靶点的治疗策略,需针对不同人群中有选择性的应用。
    Genomic diversity between Asian and United States intrahepatic cholangiocarcinoma patients
    亚洲和美国肝内胆管癌患者的基因组多样性
    基于东西方人群之间不同的疾病病因,肝内胆管细胞癌(IHCCA)的东西方基因变异图谱应该是不同的。本研究目的是探索中国和美国IHCCA患者之间的基因变异差异。通过元溯450靶向测序272个美国和69个中国IHCCA患者的FFPE标本和配对血样,发现DNA修复突变的频率在中国患者中更高,这些数据可能会支持IHCCA的进一步免疫生物标志分析和免疫治疗试验。
  • 2018/04 Lung Cancer 2018(case report)

    dentification of a novel KIF13A-RET fusion in lung adenocarcinoma by next-generation sequencing
    利用NGS检测在肺腺癌中发现新融合形式- KIF13A-RET
    有研究报道肺腺癌患者发生RET融合的比例为1~2%,同时它也是一个治疗靶点。携带RET融合突变的肿瘤患者可以从多激酶抑制剂(例如卡博替尼和凡德他尼)的临床治疗中获益。这篇案例在1例IB期腺泡型非小细胞肺癌患者中发现新的RET融合形式-KIF13A-RET,其分子特征与RET驱动的非小细胞肺癌一致。
  • 2018/04 AACR 2018(8篇)

    Analysis of association between homologous recombination deficiency and tumor mutational burden in solid tumors
    实体肿瘤同源重组缺陷(HRD)与肿瘤突变负荷(TMB)相关性研究
    在实体瘤中,同源基因重组机制与DNA的修复有关,若同源重组基因突变会导致同源重组缺陷( homologous recombination deficiency,HRD),进而可能引起更多的基因突变,带来肿瘤突变负荷(tumor mutational burden,TMB)的改变,而TMB又是目前预测免疫治疗疗效的指标之一。该研究通过元溯450的靶向测序方法,探索性分析了(HRD)在777个中国人群不同瘤种中的发生频率,及其与肿瘤突变负荷的关系,发现实体瘤存在同源重组基因突变与高TMB有关。
    G1/S transition-related gene mutations associate with survival of hepatocellular carcinoma patients
    G1/S期转化基因突变与肝细胞癌患者的生存关系分析研究
    该研究通过NGS技术对肝细胞癌患者的基因突变分析发现,中国患者的肝癌基因突变图谱与西方患者人群不同。尤其是对细胞分裂周期中G1/S期转化有影响的基因,其突变可提示患者生存预后较差。本研究首次公布了中国肝细胞癌人群(N=94)基因组变异图谱,结合高频突变基因的GO功能分析以及TCGA数据库HCC人群(N=198)的突变和生存数据,发现中国人群G1/S期转化相关基因(TP53、TERT、RB1、CCND1和CDKN2A)的突变频率显著高于欧美人群,且与总生存(OS)缩短有关。该研究为中国HCC患者的诊疗预后评估提供了可参考的基因指标证据。
    Higher level of tumor mutational burden and 11q13 amplification in Chinese hepatocellular carcinoma patients
    中国肝细胞癌患者的高TMB及11q13扩增的分析研究
    免疫检查点抑制剂(ICPI)的应用是肝癌治疗领域的新尝试,而通过全面基因组测序(CGP)分析得出的TMB值及其他基因突变指标,可预测ICPI疗效或提示可能产生的治疗副反应。对107位肝细胞癌患者的450基因NGS检测发现,中国患者高TMB值的比例明显高于西方人群,这提示有更多比例的中国肝癌患者可从ICPI治疗中获益。但研究也发现患者中存在一定比例的11q13扩增的突变,此突变提示ICPI治疗可能会导致患者出现疾病超进展。因此,CGP检测的应用对预测计划使用ICPI治疗的肝癌患者疗效和预防治疗副反应有重要意义。
    Associations of genomic alteration, tumor mutational burden with PD-L1 expression and response to immune checkpoint inhibitors in Chinese lung patients
    中国肺癌患者的基因组改变、肿瘤突变负荷以及PD-L1表达与免疫检查点抑制剂疗效
    无敏感基因突变的进展期或转移的肺癌患者,在化疗治疗进展后的治疗方法十分有限,PD-1/PD-L1抑制剂可能提高这类患者的生存预后,但中国肺癌患者这类治疗的临床实践证据有限。本研究通过20例既往接受过PD-L1治疗的中国NSCLC病人的回顾分析,进一步验证了至本的APTMB算法可以作为一个免疫治疗的疗效预测因子,而PD-L1的表达在本研究中与免疫治疗疗效相关性较低,提示PD-L1免疫组化作为Biomarker筛选免疫治疗潜在获益患者可能会遗漏患者。
    Comparison of gene copy number variations (CNV) in primary and metastatic lung cancers
    肺癌原发灶与转移灶的基因拷贝数变异比较分析研究
    肺癌患者的原发灶和转移灶的基因突变差异尚不明确。该研究对1135例中国肺癌患者的原发灶和转移灶标本进行全面基因组测序(comprehensive genomic profiling,CGP),在肺癌转移灶中基因拷贝数(CNV)的发生频率远高于原发灶,尤其是MET基因扩增、CDKN2A/2B基因缺失与PMS2基因缺失,提示NGS对肺癌的CNV检测必不可少,上述基因拷贝数的改变可能预示着患者具有较高的复发转移可能性。
    High incidence of POLE mutations in Chinese colorectal cancer patients identified by comprehensive genomic profiling
    全面基因组测序(CGP)方法发现中国肠癌患者POLE基因突变高频
    POLE为DNA聚合酶ε的催化亚基,具有3'→5'核酸外切酶活性,对DNA复制和校正具有重要作用,POLE的突变将引起校正功能缺失,导致高TMB值,而由此可预测在微卫星稳定状态的患者中使用免疫检查点抑制剂(ICPI)的疗效。该研究应用CGP方法对中国肠癌患者检测发现,中国患者存在POLE基因突变比例高于西方人群,再次证明了CGP检测对肠癌患者接受ICPI治疗临床实践的重要作用。
    The difference of molecular signatures in Chinese left- and right-sided colorectal cancer patients
    中国患者左半肠癌与右半肠癌分子特征区别的研究
    目前从分子层面可以部分解释左右半大肠癌在预后、药物敏感性等方面的差异,但是中国大肠癌左右半的分子机制尚不明确,此研究发现中国右半大肠癌中有更高比例的DNA损伤修复相关基因和MMR基因的变异,另外右半结肠癌有更高的TMB值和MSI-H比例,对于预后较差的右半结肠癌,这部分人群可能会从免疫治疗中获益;另外研究还在2个右半结肠癌病例中发现了少见的EGFR和NTRK1基因融合变异,对于后续的靶向治疗有很好的指导价值。
    High incidence of ERBB2 amplification associated with microsatellite stable status in Chinese colorectal cancer patients
    中国结直肠癌患者高频HER2扩增与微卫星稳定状态(MSS)相关性研究
    HERACLES试验和MyPathway试验表明,受体蛋白质酪氨酸激酶ERBB2 (HER2) 的扩增突变,是转移性结直肠癌患者接受曲妥珠单抗/拉帕替尼或帕妥珠单抗/曲妥珠单抗双靶向药联合治疗的有效生物标志物(Biomarker)。而以第二代测序技术(NGS)为基础的全面基因组测序(CGP)方法可更好更全面的检测ERBB2/HER2基因突变。该研究发现,中国患者较西方人群,ERBB2/HER2基因突变比例明显增加。在微卫星稳定状态的患者中,发现了较高比例的ERBB2/HER2基因突变,提示可能这类亚组患者可从抗HER2的药物治疗中获益,这个发现为MSS患者带来了治疗新曙光。
  • 2018/03 Nat Cell Biol 2018

    The mTOR-S6K pathway links growth signalling to DNA damage response by targeting RNF168
    mTOR-S6K途径通过靶向RNF168将细胞生长信号通路与DNA损伤应答联系起来
    生长信号,例如细胞外营养素和生长因子,对基因组完整性有重大影响;然而,它们之间的潜在联系仍不清楚。本研究揭示雷帕霉素(mTOR)-核糖体S6激酶(S6K)通路的机制性靶标在生长信号调控中处于重要地位,使RNF168 在Ser60位点发生磷酸化以抑制其E3连接酶活性,加速其蛋白水解并减弱其在DNA损伤反应中的功能,从而导致累积的未修复DNA和基因组不稳定。此外,肿瘤抑制因子肝激酶B1(LKB1,也称为STK11)的缺失使mTORC1-S6K信号传导过度活化并降低RNF168表达,从而导致DNA损伤反应缺陷。磷酸缺乏型RNF168-S60A突变体的表达挽救了DNA损伤修复缺陷并抑制了由Lkb1缺失引起的肿瘤发生。这些结果揭示了mTORC1-S6K信号传导在DNA损伤反应中的重要功能,并提出了将细胞生长信号传导与基因组稳定性调控相关联的一般机制。
  • 2018/03 USCAP 2018

    Development and validation of a microsatellite instability status calling method based on next generation DNA sequencing
    基于二代测序的微卫星不稳定性状态模型的开发和验证
    微卫星是指相同碱基或者相同短序列的短串联重复的位点,广泛分布在基因组的编码和非编码区。微卫星不稳定(MSI)的肿瘤易出现DNA错配修复缺陷,从而导致突变负荷升高。MSI的状态是免疫检查点抑制剂的第一个泛瘤种的生物标志。相比PCR的方法,基于NGS的MSI检测可以同时观察到大量的微卫星位点,从而更全面的判定MSI的状态。本研究开发了OriMSI的算法来模拟MSI的PCR检验,发现在NGS检测在多种实体肿瘤中达到较高的灵敏度(96%)、特异性(100%)和一致性(99%);该算法在区分MSI-H样本和MSS样本时比已有算法有更好的表现。
  • 2018/02 JCO Precis Oncol 2018

    Genomic Profiling of T-Cell Neoplasms Reveals Frequent JAK1 and JAK3 Mutations With Clonal Evasion From Targeted Therapie
    T细胞肿瘤基因组分析显示JAK1和JAK3频发突变与克隆逃避靶向治疗相关
    精准肿瘤学的前景是通过鉴定基因组变异指导分子靶向治疗的合理使用。该方法特别适用于对标准细胞毒性化疗具有抗性的肿瘤,如T细胞白血病和淋巴瘤。本研究探索了靶向二代测序在不同T细胞肿瘤中应用的可行性,并重点关注靶向激活的JAK1和JAK3在1例复发性T幼淋巴细胞白血病病例中的疗效,发现JAK酶可作为T细胞白血病和淋巴瘤的合理治疗的靶标。
  • 2018/01 ASCO-GI 2018(2篇)

    The pathway regulating RhoA activity to predict the survival of gastric cancers
    RhoA调控通路突变对胃癌患者生存的影响
    RhoA是Ras超家族中一种具有GTP酶活性的小G蛋分子,调控细胞骨架的重排以及细胞的收缩、运动和迁移,与胃癌预后显著相关。RhoA功能获得性突变常见于弥散型胃癌,但在亚洲人群中的RhoA基因本身突变的发生率很低,与胃癌预后的关系尚不清楚。本研究通过对4个独立胃癌队列的787份高通量测序样本的肿瘤体细胞突变图谱进行回顾性分析,证实RhoA_S可作为胃癌患者总生存期的一个预后标志。
    Lenvatinib plus PD-1 inhibitors in patients with advanced intrahepatic cholangiocarcinoma: Preliminary data and correlation with next-generation sequencing
    仑伐替尼联合PD-1抑制剂治疗晚期肝内胆管癌
    肝内胆管癌(ICC)的发病率居原发性肝癌的第二位,尚无有效的治疗方法,预后较差。仑伐替尼是一种多激酶抑制剂,其最主要的作用靶点是血管内皮细胞生长因子受体;派姆单抗和纳武单抗都是FDA批准适用于多种晚期肿瘤的PD-1抑制剂。上述三种药物单独使用的抗肿瘤活性已得到了一定的临床试验证,但是仑伐替尼联合派姆单抗或纳武单抗治疗恶性肿瘤的临床疗效和安全性尚处于临床研究阶段。本研究对14例成年晚期多线治疗的ICC患者进行仑伐替尼和PD-1抑制剂(派姆单抗或纳武单抗)联合治疗,发现仑伐替尼联合PD-1抑制剂在晚期ICC患者中显示出一定的疗效,派姆单抗和纳武单抗在与仑伐替尼的联合中均显示出抗肿瘤效应;通过基于NGS检测的生物标志分析,发现高TMB的患者有更好的治疗响应及更长的PFS;联合治疗的不良反应可控,晚期ICC患者可以较好耐受。
  • 2017/10 MAP 2017(2篇)

    The landscape of kinase fusions in 445 Chinese NSCLC patients( Annals of Oncology )
    445 例中国非小细胞肺癌患者激酶融合情况分析
    445例NSCLC患者中发现55例携带 ALK、ROS1、RET、EGFR、BRAF、NTRK或MET中的至少1种基因重排或融合,其中男性26例,女性29例(中位年龄56岁)。ALK融合最为常见,约占所有患者的7.6%。RET和ROS1融合频率分别为1.8%和0.9%。6例患者携带EGFR基因重排(1.3%)。在9例患者中发现从未报道过的融合基因伴侣(16%),包括AMOTL2-NTRK1、KIF13A-RET和ZC3H7A-BRAF。此外,在1例低分化肺腺癌中检测到2种具有不同断点的ALK融合(EML4-ALK 和 CDK15-ALK)。我们的研究全景展示了445例NSCLC患者的基因融合情况。NGS基因检测技术在检测新的融合形式,以及提供融合伴侣基因结构信息方面显示出巨大的优势,可为患者提供更为精准的治疗方案选择。
    A model based adjustment for tumor mutational burden across different tumor types(Annals of Oncology )
    不同肿瘤类型中调节肿瘤突变负荷的模型建立
    肿瘤突变负荷(TMB)已被证实与免疫治疗的临床获益显著相关。但是,不同类型肿瘤间的TMB 差异尚未得到充分研究,尤其是由基因Panel测序结果计算得到的TMB 值通常会由于Panel中基因的选择而产生偏差。至本在7大瘤种,2066 例肿瘤的WES全外显子测序中验证发现,与未校正的Panel TMB 相比(UPTMB),校正后的Panel TMB(APTMB)更能反映整个外显子组水平的突变负荷(WES 数据计算得到的TMB 值),并且当比较不同类型肿瘤的Panel TMB 时,校正是必要的,该观念同样适用于其他的Panel测序平台。更重要的是,我们采用APTMB成功筛选出适合免疫治疗患者,展示了其临床应用价值。
  • 2017/10 WCLC 2017(3篇)

    mTOR pathway altertions may mediate PD-1/PD-L1 blockade resistance in non-small cell lung cancer
    mTOR 信号通路变异可能调节非小细胞肺癌中的PD-1/PD-L1 抑制剂耐药
    本次研究中,在高TMB值的NSCLC患者中,PI3K/mTOR通路基因变异的频率更高。多个对PD-1/PD-L1 阻断耐药的患者中检测到PI3K/mTOR通路基因变异,提示PI3K/mTOR通路激活可能是免疫检查点抑制剂获得性耐药的机制,并且部分携带PI3K/mTOR通路基因变异的PD-1/PD-L1阻断耐药的患者使用mTOR抑制剂依维莫司获得临床响应。这一结果提示,mTOR抑制剂可作为对PD-1 /PD-L1阻断治疗耐药后携带PI3K/mTOR通路突变的NSCLC患者的潜在治疗选择。
    Genomic profiling of driver gene mutations in 498 Chinese NSCLC patients
    498 例中国非小细胞肺癌患者驱动基因突变的基因组分析
    研究揭示了498名中国NSCLC患者的驱动基因变异的情况。相对于来自Foundation Medicine最大规模的公共 NSCLC 群体(主要是西方人群)( N = 6823,PMID:27151654),我们确定了一些变异频率相近的驱动基因,但是我们检测到更多的ALK融合(8.2%vs3.9%)、EGFR突变(47.8%vs20.0%)等可用药靶基因,以及更少的KRAS突变(10.0%vs32.0%),这些与既往报道结果一致。总体而言,78.7%(vs 71%FMI 群体)的中国患者中至少携带一个8核心驱动基因(包括EGFR、ALK、BRAF、ERBB2、MET、ROS1、RET和KRAS)的变异。我们的研究结果表明,NSCLC中驱动基因的基因组分析具有明显的种族或民族差异,这表明在东西方患者之间应采用不同的治疗策略。
    The potential clinical application of comprehensive genomic profiling in targeted therapy and immunotherapy of lung cancer
    全面基因组谱在肺癌靶向治疗和免疫治疗中的潜在临床应用
    全面的基因组分析(CGP)可以对肿瘤的靶向治疗和免疫治疗提供有效的信息支持。研究发现,相当一部分携带KRAS变异的肺癌患者具有较高的TMB,提示此类既往缺乏有效治疗手段的患者可能从免疫治疗中获益;约6%携带EGFR变异的肺癌患者经EGFR TKI治疗耐药后,或可选择免疫治疗作为后续治疗;所有肺癌患者中约1.1%的患者为MSI-H,可使用免疫治疗。
  • 2017/09 EMSO 2017

    Analytical and clinical validation of a next-generation sequencing-based circulating tumor DNA (ctDNA) assay assures its clinical application (Annals of Oncology)
    基于ctDNA 的NGS 分析与临床验证保证临床应用
    至本医疗科技ctDNA的验证和分析结果以poster的形式向世界各国的肿瘤专家展示。在对标准品的检测中,灵敏度达到95.8% - 100%,特异性达到99.6% - 100%,可重复性达到99.6% - 100%。实际检测变异丰度的下限达到0.05%。43对包含肺癌、肝癌和结直肠癌在内的配对ctDNA和FFPE组织样本的验证检测显示,ctDNA 能够以近乎完美的特异性检测到FFPE组织样本中89%的突变,其中对可用药靶点的突变检出率>90%,基因重排和融合的检出率100%。
  • 2017/08 LUNG CANCER 2017

    Identification of a Novel KIF13A-RET Fusion in Lung Adenocarcinoma by Next-generation Sequencing
    通过NGS 在肺腺癌中首次检测出KIF13A-RET 的融合形式
    至本医疗科技在一名亚裔不吸烟女性肺腺癌患者通过NGS检测首次在国际上发现和报道了KIF13A-RET的融合形式,该变异为KIF13A基因第1到18号外显子与RET基因第12到20号外显子发生融合。这种新的融合形式之前未被报道过。而且该患者 EGFR、ALK和ROS1等其他的驱动基因均阴性,提示KIF13A-RET融合可能是对RET抑制剂治疗有效的驱动基因。本case扩展了非小细胞肺癌患者中RET的融合形式,可能让更多的患者获益。RET基因融合在非小细胞肺癌和肺腺癌中的出现频率分别为1.4%和1.7%,是NCCN指南中的推荐基因检测项目。该篇已经被国际临床杂志Lung Cancer发表。
  • 2017/06 J Gastrointest Oncol 2017

    Personalized and precision medicine: integrating genomics into treatment decisions in gastrointestinal malignancies
    个体化医疗和精准医疗:基因组学在胃肠道恶性肿瘤治疗决策中的应用
    二代测序(NGS)技术的出现增强了人们对不同胃肠(GI)肿瘤类型的内在生物学的理解。使用新颖、更有效的测序平台缩短了了测序时间。这为精确医学用于临床试验提供了机会。许多早期临床试验正在对有独特的分子特征的患者亚群进行靶向治疗(篮子试验)。虽然篮子研究越来越多,但部分治疗失败的结果提醒人们,从组织学驱动转向基因驱动的治疗方法不一定适用于所有瘤种,例如,维莫非尼治疗BRAF突变转移性结直肠癌(mCRC)失败的案例。胃肠道恶性肿瘤在临床特征和分子特征异质性都很大。此外胃肠道腺癌的靶向治疗进展和biomaker探索落后于其他瘤种。曲妥珠单抗是唯一获得FDA批准的针对胃肠道腺癌的靶向治疗药物,且有响应的生物标志(HER2扩增)。此外,RAS突变可以预测晚期结直肠癌患者对表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂耐药。另外,NGS发现胃肠道恶性肿瘤中可用药靶点突变频率较低。前瞻性随机临床试验可以验证针对突变靶向进行靶向治疗的个体化方案是否有助于提高胃肠道恶性肿瘤患者的生存。这篇综述回顾了GI恶性肿瘤靶向治疗的现有证据以及NGS的应用和缺陷,包括组织检查和液体活检。
  • 2017/06 World J Gastroenterol 2017(case report)

    Benefit of everolimus in treatment of an intrahepatic cholangiocarcinoma patient with a PIK3CA mutation
    依维莫司对PIK3CA突变的肝内胆管癌患者治疗有效
    肝内胆管细胞癌(ICC)是一种相对罕见的肝癌,预后不良。晚期ICC患者的治疗选择有限且通常无效。尽管积累的证据支持抑制PI3K/Akt/mTOR信号传导途径作为治疗ICC的有希望的治疗策略,但是,目前尚未批准适用于ICC的靶向治疗。这篇案例报道了1例携带PIK3CA突变的IV期ICC患者对mTOR抑制剂依维莫司反应良好。
  • 2017/06 ASCO 2017

    A novel approach to detect large indels from targeted sequencing data in clinical cancer setting
    临床癌症研究中预测靶向基因测序数据中大片段缺失的新方法
    至本医疗科技自主研发的OriLongIndel算法的摘要被2017年ASCO接收并收录在肿瘤临床专业杂志JCO中(影响因子约21)。这项技术突破填补了国内二代测序检测和分析的一项空白,可以找到未知的长度>100个碱基的基因片段插入和缺失,提升了我们对癌症基因组的了解,找到新的探索方向,为癌症患者提供更加全面和准确的基因变异信息。
  • 2017/06 CANCER 2017

    Comprehensive Genomic Profiling of Different Subtypes of Nasopharyngeal Carcinoma Reveals Similarities and Differences to Guide Targeted Therapy Cancer
    不同鼻咽癌亚型基因变异图谱分析及对靶向治疗和免疫治疗的提示
    该项研究工作由至本医疗科技和美国Foundation Medicine 公司合作完成,发表在国际临床杂志Cancer。总共收录近200例鼻咽癌患者样本,利用靶向基因测序技术对300多个癌症基因进行测序,全面分析各种变异类型包括肿瘤突变负荷和病毒。
    研究结果显示 :
    1. 在大多数鼻咽癌患者中,可以检测到平均3个基因变异。在鼻咽癌不同亚型(鳞癌、腺癌和未分化癌)中DNA修复相关基因PI3K/mTOR和MAPK通路相关基因变异存在一定的相似性。
    2. 该项研究在国际上首次发现了IDH2基因变异可能作为鼻咽癌的未分化癌亚型的标志物。IDH2变异在未分化鼻咽癌中的比例远高于其他亚型。该基因在新陈代谢和细胞凋亡中发挥重要作用,针对IDH2的靶向治疗可能成为未来未分化型鼻咽癌的治疗思路。
    3. 该研究首次在鼻咽癌中分析肿瘤突变负荷(TMB)水平,探讨了鼻咽癌免疫治疗的可能性。结果显示,在鳞癌或EB病毒感染阴性的患者人群中高TMB个体相对较多,提示此类患者也许更可能从免疫检查点抑制剂治疗中获益。
    大样本量鼻咽癌基因变异图谱的全面展示
    揭示鼻咽癌三种不同亚型的基因变异的异同
    首次发现未分化鼻咽癌分子标记物和潜在治疗靶点IDH2基因
    首次在鼻咽癌中分析免疫治疗肿瘤突变负荷TMB水平