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学术成果

2017.4 — 2018.4,与国内外专家合作发表 SCI 论文 / 国际会议报道35篇,以下仅为部分节选

  • 2018/04 AACR 2018

    Analysis of association between homologous recombination deficiency and tumor mutational burden in solid tumors
    实体肿瘤同源重组缺陷(HRD)与肿瘤突变负荷(TMB)相关性研究
    在实体瘤中,同源基因重组机制与DNA的修复有关,若同源重组基因突变会导致同源重组缺陷( homologous recombination deficiency,HRD),进而可能引起更多的基因突变,带来肿瘤突变负荷(tumor mutational burden,TMB)的改变,而TMB又是目前预测免疫治疗疗效的指标之一。该研究通过元溯450的靶向测序方法,探索性分析了同源重组修复缺陷(HRD)在777个中国人群不同瘤种中的发生频率,及其与肿瘤突变负荷的关系,发现实体瘤存在同源重组基因突变与高TMB有关。

    G1/S transition-related gene mutations associate with survival of hepatocellular carcinoma patients
    G1/S期转化基因突变与肝细胞癌患者的生存关系分析研究
    该研究通过NGS技术对肝细胞癌患者的基因突变分析发现,中国患者的肝癌基因突变图谱与西方患者人群不同。尤其是对细胞分裂周期中G1/S期转化有影响的基因,其突变可提示患者生存预后较差。本研究首次公布了中国肝细胞癌人群(N=94)基因组变异图谱,结合高频突变基因的GO功能分析以及TCGA数据库HCC人群(N=198)的突变和生存数据,发现中国人群G1/S期转化相关基因(TP53、TERT、RB1、CCND1和CDKN2A)的突变频率显著高于欧美人群,且与总生存(OS)缩短有关。该研究为中国HCC患者的诊疗预后评估提供了可参考的基因指标证据。

    Higher level of tumor mutational burden and 11q13 amplification in Chinese hepatocellular carcinoma patients
    中国肝细胞癌患者的高TMB及11q13扩增的分析研究
    免疫检查点抑制剂(ICPI)的应用是肝癌治疗领域的新尝试,而通过全面基因组测序(CGP)分析得出的TMB值及其他基因突变指标,可预测ICPI疗效或提示可能产生的治疗副反应。对107位肝细胞癌患者的450基因NGS检测发现,中国患者高TMB值的比例明显高于西方人群,这提示有更多比例的中国肝癌患者可从ICPI治疗中获益。但研究也发现患者中存在一定比例的11q13扩增的突变,此突变提示ICPI治疗可能会导致患者出现疾病超进展(hyperprogression)。因此,CGP检测的应用对预测计划使用ICPI治疗的肝癌患者疗效和预防治疗副反应有重要意义。

    Associations of genomic alteration, tumor mutational burden with PD-L1 expression and response to immune checkpoint inhibitors in Chinese lung patients
    中国肺癌患者的基因组改变、肿瘤突变负荷以及PD-L1表达与免疫检查点抑制剂疗效
    无敏感基因突变的进展期或转移的肺癌患者,在化疗治疗进展后的治疗方法十分有限,PD-1/PD-L1抑制剂可能提高这类患者的生存预后,但中国肺癌患者这类治疗的临床实践证据有限。本研究通过20例既往接受过PD-L1治疗的中国NSCLC病人的回顾分析,进一步验证了至本的APTMB算法可以作为一个免疫治疗的疗效预测因子,而PD-L1的表达在本研究中与免疫治疗疗效相关性较低,提示PD-L1免疫组化作为Biomarker筛选免疫治疗潜在获益患者可能会遗漏患者。

    Comparison of gene copy number variations (CNV) in primary and metastatic lung cancers
    肺癌原发灶与转移灶的基因拷贝数变异比较分析研究
    肺癌患者的原发灶和转移灶的基因突变差异尚不明确。该研究对1135例中国肺癌患者的原发灶和转移灶标本进行全面基因组测序(comprehensive genomic profiling,CGP),在肺癌转移灶中基因拷贝数(CNV)的发生频率远高于原发灶,尤其是MET基因扩增、CDKN2A/2B基因缺失与PMS2基因缺失,提示NGS对肺癌的CNV检测必不可少,上述基因拷贝数的改变可能预示着患者具有较高的复发转移可能性。

    High incidence of POLE mutations in Chinese colorectal cancer patients identified by comprehensive genomic profiling
    全面基因组测序(CGP)方法发现中国肠癌患者POLE基因突变高频
    POLE为DNA聚合酶ε的催化亚基,具有3'→5'核酸外切酶活性,对DNA复制和校正具有重要作用,POLE的突变将引起校正功能缺失,导致高TMB值,而由此可预测在微卫星稳定状态(MSS)的患者中使用免疫检查点抑制剂(ICPI)的疗效。该研究应用CGP方法对中国肠癌患者检测发现,中国患者存在POLE基因突变比例高于西方人群,再次证明了CGP检测对肠癌患者接受ICPI治疗临床实践的重要作用。

    The difference of molecular signatures in Chinese left- and right-sided colorectal cancer patients
    中国患者左半肠癌与右半肠癌分子特征区别的研究
    目前从分子层面可以部分解释左右半大肠癌在预后、药物敏感性等方面的差异,但是中国大肠癌左右半的分子机制尚不明确,此研究发现中国右半大肠癌中有更高比例的DNA损伤修复相关基因和MMR基因的变异,另外右半结肠癌有更高的TMB值和MSI-H比例,对于预后较差的右半结肠癌,这部分人群可能会从免疫治疗中获益;另外研究还在2个右半结肠癌病例中发现了少见的EGFR和NTRK1基因融合变异,对于后续的靶向治疗有很好的指导价值。

    High incidence of ERBB2 amplification associated with microsatellite stable status in Chinese colorectal cancer patients
    中国结直肠癌患者高频HER2扩增与微卫星稳定状态(MSS)相关性研究
    HERACLES试验和MyPathway试验表明,受体蛋白质酪氨酸激酶erbB-2基因(ERBB2/HER2)的扩增突变,是转移性结直肠癌患者接受曲妥珠单抗/拉帕替尼或帕妥珠单抗/曲妥珠单抗双靶向药联合治疗的有效生物标志物(Biomarker)。而以第二代测序技术(NGS)为基础的全面基因组测序(CGP)方法可更好更全面的检测ERBB2/HER2基因突变。该研究发现,中国患者较西方人群,ERBB2/HER2基因突变比例明显增加。在微卫星稳定状态(MSS)的患者中,发现了较高比例的ERBB2/HER2基因突变,提示可能这类亚组患者可从抗HER2的药物治疗中获益,这个发现为MSS患者带来了治疗新曙光。
  • 2017/10 MAP 2017

    The landscape of kinase fusions in 445 Chinese NSCLC patients( Annals of Oncology )
    445 例中国非小细胞肺癌患者激酶融合情况分析
    445例NSCLC患者中发现55例携带 ALK、ROS1、RET、EGFR、BRAF、NTRK或MET中的至少1种基因重排或融合,其中男性26例,女性29例(中位年龄56岁)。ALK融合最为常见,约占所有患者的7.6%。RET和ROS1融合频率分别为1.8%和0.9%。6例患者携带EGFR基因重排(1.3%)。在9例患者中发现从未报道过的融合基因伴侣(16%),包括AMOTL2-NTRK1、KIF13A-RET和ZC3H7A-BRAF。此外,在1例低分化肺腺癌中检测到2种具有不同断点的ALK融合(EML4-ALK 和 CDK15-ALK)。我们的研究全景展示了445例NSCLC患者的基因融合情况。NGS基因检测技术在检测新的融合形式,以及提供融合伴侣基因结构信息方面显示出巨大的优势,可为患者提供更为精准的治疗方案选择。

    A model based adjustment for tumor mutational burden across different tumor types(Annals of Oncology )
    不同肿瘤类型中调节肿瘤突变负荷的模型建立
    肿瘤突变负荷(TMB)已被证实与免疫治疗的临床获益显著相关。但是,不同类型肿瘤间的TMB 差异尚未得到充分研究,尤其是由基因Panel测序结果计算得到的TMB 值通常会由于Panel中基因的选择而产生偏差。至本在7大瘤种,2066 例肿瘤的WES全外显子测序中验证发现,与未校正的Panel TMB 相比(UPTMB),校正后的Panel TMB(APTMB)更能反映整个外显子组水平的突变负荷(WES 数据计算得到的TMB 值),并且当比较不同类型肿瘤的Panel TMB 时,校正是必要的,该观念同样适用于其他的Panel测序平台。更重要的是,我们采用APTMB成功筛选出适合免疫治疗患者,展示了其临床应用价值。
  • 2017/10 WCLC 2017

    mTOR pathway altertions may mediate PD-1/PD-L1 blockade resistance in non-small cell lung cancer
    mTOR 信号通路变异可能调节非小细胞肺癌中的PD-1/PD-L1 抑制剂耐药
    本次研究中,在高TMB值的NSCLC患者中,PI3K/mTOR通路基因变异的频率更高。多个对PD-1/PD-L1 阻断耐药的患者中检测到PI3K/mTOR通路基因变异,提示PI3K/mTOR通路激活可能是免疫检查点抑制剂获得性耐药的机制,并且部分携带PI3K/mTOR通路基因变异的PD-1/PD-L1阻断耐药的患者使用mTOR抑制剂依维莫司获得临床响应。这一结果提示,mTOR抑制剂可作为对PD-1 /PD-L1阻断治疗耐药后携带PI3K/mTOR通路突变的NSCLC患者的潜在治疗选择。
    Genomic profiling of driver gene mutations in 498 Chinese NSCLC patients
    498 例中国非小细胞肺癌患者驱动基因突变的基因组分析
    研究揭示了498名中国NSCLC患者的驱动基因变异的情况。相对于来自Foundation Medicine最大规模的公共 NSCLC 群体(主要是西方人群)( N = 6823,PMID:27151654),我们确定了一些变异频率相近的驱动基因,但是我们检测到更多的ALK融合(8.2%vs3.9%)、EGFR突变(47.8%vs20.0%)等可用药靶基因,以及更少的KRAS突变(10.0%vs32.0%),这些与既往报道结果一致。总体而言,78.7%(vs 71%FMI 群体)的中国患者中至少携带一个8核心驱动基因(包括EGFR、ALK、BRAF、ERBB2、MET、ROS1、RET和KRAS)的变异。我们的研究结果表明,NSCLC中驱动基因的基因组分析具有明显的种族或民族差异,这表明在东西方患者之间应采用不同的治疗策略。
    The potential clinical application of comprehensive genomic profiling in targeted therapy and immunotherapy of lung cancer
    全面基因组谱在肺癌靶向治疗和免疫治疗中的潜在临床应用
    全面的基因组分析(CGP)可以对肿瘤的靶向治疗和免疫治疗提供有效的信息支持。研究发现,相当一部分携带KRAS变异的肺癌患者具有较高的TMB,提示此类既往缺乏有效治疗手段的患者可能从免疫治疗中获益;约6%携带EGFR变异的肺癌患者经EGFR TKI治疗耐药后,或可选择免疫治疗作为后续治疗;所有肺癌患者中约1.1%的患者为MSI-H,可使用免疫治疗。
  • 2017/09 EMSO 2017

    Analytical and clinical validation of a next-generation sequencing-based circulating tumor DNA (ctDNA) assay assures its clinical application (Annals of Oncology)
    基于ctDNA 的NGS 分析与临床验证保证临床应用
    至本医疗科技ctDNA的验证和分析结果以poster的形式向世界各国的肿瘤专家展示。在对标准品的检测中,灵敏度达到95.8% - 100%,特异性达到99.6% - 100%,可重复性达到99.6% - 100%。实际检测变异丰度的下限达到0.05%。43对包含肺癌、肝癌和结直肠癌在内的配对ctDNA和FFPE组织样本的验证检测显示,ctDNA 能够以近乎完美的特异性检测到FFPE组织样本中89%的突变,其中对可用药靶点的突变检出率>90%,基因重排和融合的检出率100%。
  • 2017/08 LUNG CANCER 2017

    Identification of a Novel KIF13A-RET Fusion in Lung Adenocarcinoma by Next-generation Sequencing
    通过NGS 在肺腺癌中首次检测出KIF13A-RET 的融合形式
    至本医疗科技在一名亚裔不吸烟女性肺腺癌患者通过NGS检测首次在国际上发现和报道了KIF13A-RET的融合形式,该变异为KIF13A基因第1到18号外显子与RET基因第12到20号外显子发生融合。这种新的融合形式之前未被报道过。而且该患者 EGFR、ALK和ROS1等其他的驱动基因均阴性,提示KIF13A-RET融合可能是对RET抑制剂治疗有效的驱动基因。本case扩展了非小细胞肺癌患者中RET的融合形式,可能让更多的患者获益。RET基因融合在非小细胞肺癌和肺腺癌中的出现频率分别为1.4%和1.7%,是NCCN指南中的推荐基因检测项目。该篇已经被国际临床杂志Lung Cancer发表。
  • 2017/06 ASCO 2017

    A novel approach to detect large indels from targeted sequencing data in clinical cancer setting
    临床癌症研究中预测靶向基因测序数据中大片段缺失的新方法
    至本医疗科技自主研发的OriLongIndel算法的摘要被2017年ASCO接收并收录在肿瘤临床专业杂志JCO中(影响因子约21)。这项技术突破填补了国内二代测序检测和分析的一项空白,可以找到未知的长度>100个碱基的基因片段插入和缺失,提升了我们对癌症基因组的了解,找到新的探索方向,为癌症患者提供更加全面和准确的基因变异信息。
  • 2017/06 CANCER 2017

    Comprehensive Genomic Profiling of Different Subtypes of Nasopharyngeal Carcinoma Reveals Similarities and Differences to Guide Targeted Therapy Cancer
    不同鼻咽癌亚型基因变异图谱分析及对靶向治疗和免疫治疗的提示
    该项研究工作由至本医疗科技和美国Foundation Medicine 公司合作完成,发表在国际临床杂志Cancer。总共收录近200例鼻咽癌患者样本,利用靶向基因测序技术对300多个癌症基因进行测序,全面分析各种变异类型包括肿瘤突变负荷和病毒。
    研究结果显示 :
    1. 在大多数鼻咽癌患者中,可以检测到平均3个基因变异。在鼻咽癌不同亚型(鳞癌、腺癌和未分化癌)中DNA修复相关基因PI3K/mTOR和MAPK通路相关基因变异存在一定的相似性。
    2. 该项研究在国际上首次发现了IDH2基因变异可能作为鼻咽癌的未分化癌亚型的标志物。IDH2变异在未分化鼻咽癌中的比例远高于其他亚型。该基因在新陈代谢和细胞凋亡中发挥重要作用,针对IDH2的靶向治疗可能成为未来未分化型鼻咽癌的治疗思路。
    3. 该研究首次在鼻咽癌中分析肿瘤突变负荷(TMB)水平,探讨了鼻咽癌免疫治疗的可能性。结果显示,在鳞癌或EB病毒感染阴性的患者人群中高TMB个体相对较多,提示此类患者也许更可能从免疫检查点抑制剂治疗中获益。

    大样本量鼻咽癌基因变异图谱的全面展示
    揭示鼻咽癌三种不同亚型的基因变异的异同
    首次发现未分化鼻咽癌分子标记物和潜在治疗靶点IDH2基因
    首次在鼻咽癌中分析免疫治疗肿瘤突变负荷TMB水平