至本精准案例夹 | MRD准确监测晚期非小细胞肺癌患者免疫治疗疗效

2021-11-05


至本精准案例夹

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——从精准诊疗的视角来剖析肿瘤病例!




导读

  • ●  微小残留病灶(MRD)监测能够早于传统影像学发现肿瘤复发,是一个优良的预后指标

  • ●  至本精准病例显示,至美/OriMIRACLE™S可以准确预测免疫药物治疗疗效,并在免疫治疗后达到部分缓解(PR),为患者提供临床获益



肺癌早期的患者即使进行了根治性手术也存在复发风险,近些年来,随着精准治疗的发展,基于cfDNA的MRD检测已成为临床关注的一个重点。


很多研究表明微小残留病灶(MRD)能够早于传统影像学发现肿瘤复发,是一个优良的预后指标。其中,NGS作为新兴的MRD检测方法,对于预后有更准确的评估,已受到国内外专家认可并推荐。


今年,第18 届中国肺癌高峰论坛上,针对肺癌 MRD 进行了详尽的讨论,并达成了我国首个《肺癌MRD的检测和临床应用共识》。《共识》建议,局部晚期非小细胞肺癌根治性化放疗后完全缓解患者,建议检测MRD,有助于判断预后和制定进一步的治疗策略;晚期非小细胞肺癌系统治疗后完全缓解患者,建议检测MRD,有助于判断预后和制定进一步的治疗策略


为了更好的理解MRD在辅助治疗中的价值,需要先从罗氏失败的III期临床试验IMvigor010说起。IMvigor010试验结果显示,基于ctDNA评估的MRD阳性患者,疾病复发风险增高,并能受益于阿替利珠单抗的辅助免疫治疗。


今年,至本医疗重磅推出的泛实体瘤MRD动态监测产品——至美/OriMIRACLE™S,将WES和MRD(监测)合二为一,至美/OriMIRACLE™S采用Tumor-informed assays(个体化定制)的方式,先对患者的组织进行全外显子(WES)检测,通过克隆进化分析算法确定候选监测位点,定制MRD检测panel,具有更高的灵敏度和特异性,适用于大多数实体瘤。


以下案例就是一名非小细胞肺癌患者,通过至美/OriMIRACLE™S准确预测到免疫药物治疗疗效,并在免疫治疗后达到部分缓解(PR),获得临床获益的实例。


患者病史回顾


●  患者:72岁,男性

●  既往史2型糖尿病和高血压

●  主诉胸闷气短1月加重1周

患者1月前无明显诱因下出现胸闷气短,纳差,乏力

●  入院检查:胸部CT提示:右肺占位,双侧胸腔积液患者多有长期吸烟史,可有咳嗽表现,影像学检查示肿块或结节多有分叶、切迹、毛刺,常有胸膜牵引凹陷表现,可伴有纵隔、肺门淋巴肿大

●  体格检查及专科情况无异常

●  患者诊断为IIIb期非小细胞肺癌

●  患者通过基因检测,提示可靶向的驱动基因突变为阴性


治疗经过:MRD准确预测免疫药物治疗疗效,达到PR


因患者已经出现肺野外周多处转移,无法进行手术治疗。随后,该患者从5月到12月,共接受了6次帕博利珠单抗免疫治疗。通过至美/OriMIRACLE™S首先对患者肿瘤穿刺样本进行全外显子测序(WES,20000+基因),通过生信算法OriSelector计算出主克隆突变,为该患者设计了个体化定制panel,并对该患者的免疫治疗疗效进行了多次监测。


第一部分:使用WES+(20,000个基因)全外显子检测,报告结果用于后续微小/分子残留病灶检测位点的筛选。


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第二部分:个体化定制的肿瘤微小/分子残留病灶(MRD)检测结果:阳性


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第三部分:MRD多次样本监控位点数据对比结果


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将ctDNA变异丰度(%)换算为血浆ctDNA浓度(hGE/mL),MRD动态监测结果如下

    ●  5月10日,患者的ctDNA血样结果显示:肿瘤DNA浓度为50.2hGE/mLCT扫描显示肿瘤最长直径6.1cm;

    ●  6月10日,患者的ctDNA血样结果显示:肿瘤DNA浓度为5.7hGE/mL

    ●  7月8日,患者的ctDNA血样结果显示:肿瘤DNA浓为3.5hGE/mLCT扫描显示瘤最长直径2.1cm;

    ●  10月28日,患者的CT扫描显示:肿瘤最长直径为1.1cm。

结合以上数据分析,患者从5月到12月共接受6次帕博利珠单抗治疗,期间MRD检测结果显示,5月肿瘤DNA浓度50.2hGE/mL,到7月降至3.5hGE/mL


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经CT影像学结果确认,5月患者的肿瘤直径为6.1cm,10月患者的肿瘤直径显示为1.1cm,肿瘤减少82.8%,达到了PR疗效,这说明了MRD可准确预测免疫药物治疗疗效

临床意义和展望


MRD的动态变化比影像学手段能更早地提示肿瘤负荷的改变,可提前于传统的临床或影像学方法预测疾病复发,具有高敏感性和高特异性等特点。MRD不仅是预后标志物,而且是潜在的可用于预测靶向治疗或ICI治疗疗效的标志物,甚至指导临床用药治疗


至本医疗研发部 MRD产品研发专家 李锋博士点评:


虽然PD-L1表达和肿瘤突变负荷(TMB)已成为免疫检查点抑制剂(ICIs)治疗反应的重要生物标志物。这些生物标志物在预测不同癌症类型的应答者方面都有成功和失败之处,如生物标志物阴性患者从PD-1/PD-L1抑制剂中获益以及生物标志物阳性患者未从PD-1/PD-L1抑制剂中获益。


本例患者虽PD-L1表达阴性、TMB值低于10的阈值,但基于NGS的个性化定制panel动态监测结果提示,在免疫治疗后血液中循环肿瘤DNA大幅降低,准确预测良好疗效,并得到影像学确认。


液体活检作为一种非侵入性方法,已广泛应用于检测癌症患者血浆中肿瘤相关突变。固定panel因覆盖范围以及技术的局限性,运用于血浆ctDNA检测时,会有部分患者无法实现监测。我们研发的这款MRD产品,采用国际最新的个性化定制panel技术,是目前国内屈指可数拥有此项技术自主知识产权的公司,在同行业中相对领先。这款MRD产品的最大优势在于通过全外显子测序(WES)的检测,进行血浆ctDNA的监测,实现超高的测序深度(100,000×)和极低的灵敏度(0.02%),这样可以更大程度保证每个患者都能实现监测,更有效进行患者的疗效评估


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                      参考文献:

1.Powles, T., Assaf, Z.J., Davarpanah, N. et al. ctDNA guiding adjuvant immunotherapy in urothelial carcinoma. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03642-9.



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