至本NGS DNA+RNA检测助力NTRK临床入组及商业化进程

2021-06-14

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近两年,NTRK基因无疑成为全球最火的抗癌靶点之一,因为这是目前在全球首个被发现的不区分癌种的可用药基因。NTRK基因融合可见于绝大多数实体瘤类型中,包括肺腺癌、结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、黑色素瘤、前列腺癌、膀胱癌、肉瘤、脑胶质瘤、唾液腺癌和甲状腺癌等。


截至目前,全球共有34项 (www.clinicaltrials.gov),国内有9项 (http://www.chinadrugtrials.org.cn/) 涉及NTRK靶点抑制剂临床试验正在招募患者入组。其中在中国市场,TL118是国内首个由本土企业苏州韬略生物科技股份有限公司自主研发并获批临床的NTRK抑制剂,TL118胶囊口服给药,可以通过血脑屏障,有效防治脑转移。


近日,TL118临床试验组传来一个让人振奋的好消息,在目前的NTRK临床试验中,至本医疗的NGS检测有效助力了一名女性肝内胆管癌患者的临床获益。肝内胆管细胞癌恶性度高,预后极差,对放化疗均不敏感,生存期短。该患者确诊时肿瘤已经超过10厘米,伴脉管癌栓,手术切除两月后即复发,后采用化疗和消融治疗,然而不足两个月肝脏又出现新增结节。患者经至本NGS检测后,发现存在NTRK1融合突变,同时,该患者检测到的PLEKHA6-NTRK1也是肝内胆管癌中首次发现。该患者于2021年3月参加TL118临床试验,用药两周期(8周)复查CT提示该患者肿瘤病灶显著缩小,疗效评估为PR最近完成第三周期末(12周)疗效确认提示病灶进一步缩小,相比服用TL118胶囊前的基线靶病灶缩小了70%以上,给原本陷入绝境的患者带来新的希望。


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图1. 一名肝内胆管癌患者的治疗路径。该术后发生复发,经至本NGS检测发现患者存在NTRK融合突变。经过TL118临床试验用药后,患者肿瘤明显缩小。


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图2. 至本NGS检测提示PLEKHA6-NTRK1融合


该项TL118临床试验(CTR20191622)是一项探索TL118胶囊在NTRK基因融合的晚期恶性实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学特征的剂量递增、开放的I期临床试验,主要研究目的为评价TL118胶囊在NTRK基因融合的晚期恶性实体瘤患者的安全性和耐受性,探索最大耐受剂量(MTD),并确定Ⅱ期临床试验推荐剂量(RP2D)。


该案例结果表明,至本医疗的NGS检测,除了提供精准的分子检测,精准筛选出融合突变,更可以帮助制药企业提供临床试验入组的筛选,为抗肿瘤新药的研发和上市提供“一站式”解决方案。


至本NGS DNA+RNA检测全球化布局,多维数据树立精准标杆


相比传统融合检测检测技术有荧光原位杂交 (FISH)、免疫组化 (IHC)和定量PCR等检测手段,NGS检测具有发现新融合形式,灵敏性、高特异性的特点,且可以同时检测多个基因。DNA NGS检测可以发现单核苷酸变异,插入删除,拷贝数变化和基因融合等信息,且DNA较为稳定。相比DNA NGS检测,RNA NGS不需要考虑内含子的影响,因此更容易设计探针,且可以发现可变剪接引起的融合。因此,考虑到检测的灵敏度和样本质量的复杂性,DNA+RNA双组学检测大幅提升了融合基因的检出率[1],有助于更精准的支持临床研究的生物标志物选择、伴随诊断的研发、药物适用人群的筛选等。


早在2017年,至本医疗就开发了当时中国第一款专为融合而定制的DNA+RNA NGS检测,比NCCN指南推荐提早了整整两年,足见至本在DNA+RNA精准检测理念上的遥遥领先,并在实践过程中积累了充分的经验,树立精准诊疗标杆。至本医疗独创的两项融合相关的专利算法,保障了高精度、高特异性精准检测重排和融合事件,以科技创新赋能医疗。


至本医疗的数据显示,DNA+RNA检测可涵盖多个靶向用药提示变异,在DNA层面增加RNA检测,可以比仅DNA检测提升23%融合阳性率。至本数据库中融合检出比例高于国际水平,如2018年ESMO大会上,至本首次公开发表了5388例中国人群实体瘤人群数据,数据显示NTRK的融合比例为0.4%, 高于国际水平(MSK,美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心)的0.13%,且首次发现7种新的NTRK融合形式[2]


为制药企业提供“一站式”解决方案


作为制药企业信赖的合作伙伴,至本医疗目前已挖掘并出具了NTRKKRAS G12C、FGFRMET、TMB等多个热门靶点或Biomarker在内的解决方案,为加速新药研发和上市提供从临床入组到伴随诊断的全程服务。在加速新药上市的过程中,至本可提供生物标志物的发现和验证、新药临床试验、患者分子检测、临床试验入组筛选、检测方法开发、国内注册申报及伴随诊断试剂盒商业化等在内的“一站式”解决方案。


正是基于至本更多维更精准的检测数据,也得到了跨国药企的认可与进一步的合作。2020年,拜耳与至本医疗共同宣布达成合作,共同开发中国第一款用于NTRK融合基因检测的伴随诊断试剂盒,开创了在中国利用二代测序技术共同开发伴随诊断产品的先例。此后,在第三届中国国际进出口博览会期间,武田制药与至本医疗也宣布达成战略合作,搭建创新型诊疗一体化服务平台,在抗肿瘤治疗新药研发领域开展深度的合作和探索。


此外,至本医疗于2018年在国内率先推出了国内首家也是目前唯一一家专注于肿瘤精准诊疗的互联网医院,拥有业内领衔的质量合规体系,能够高效进行患者管理及随访,为跨国药企、创新药企、生物医疗CRO等合作伙伴,在早期研发及药靶筛选、临床试验检测及患者入组、伴随诊断注册开发及商业化等方面,提供标准化、规范化、国际化的“一站式”解决方案。


2021年5月底,至本医疗还推出了自有的OKAIN (OrigiMed Knowledge & AI Network) 数据库,可以提供广覆盖(500+家医院,50+种肿瘤类型)和多维度(DNA、RNA、蛋白、病理和临床预后等)的真实世界数据。目前,OKAIN拥有国内最丰富的中国肿瘤人群融合数据


以专业为基石,以数据为内核,至本医疗为制药企业提供“一站式”解决方案,并通过精诚合作,共建肿瘤精准诊疗生态圈,为肿瘤精准诊疗贡献力量!




参考资料

[1] Benayed, R. et al. High Yield of RNA Sequencing for Targetable Kinase Fusions in Lung Adenocarcinomas with No Mitogenic Driver Alteration Detected by DNA Sequencing and Low Tumor Mutation Burden. Clin Cancer Res 25, 4712-4722, doi:10.1158/1078-0432.CCR-19-0225 (2019).

[2] Q.Ling, B. L., M.Yao. The landscape of NTRK fusions in Chinese solid tumor patients. Ann Oncol 29, VIII22-VIII23, doi:10.1093/annonc/mdy269 (2018).


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