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【OMIMTB第四期】多驱动基因变异合并TMB高,靶向or免疫or联合用药,该如何选择?

2018-07-02


OrigiMed International Molecular Tumor Board第四期

2018年6月29日,至本医疗科技携手More Health平台与云南省肿瘤医院军军医大学附属大坪医院,浙江省肿瘤医院共同举办的第四期OrigiMed International Molecular Tumor Board如期召开。





OrigiMed International Molecular Tumor Board第四期力邀哈佛大学丹纳法伯癌症研究院 Lowe 胸部肿瘤中心临床主任 Michael S. Rabin 教授,美国麻省总医院泌尿生殖系统癌症中心临床主任 Marc Dror Michaelson 教授等专家联合诊疗,深入研讨。云南省肿瘤医院庄莉教授、陆军军医大学附属大坪医院李力教授、浙江省肿瘤医院朱绍兴教授、方美玉教授担任主持嘉宾。


会议分为上下半场的时间(肺癌与泌尿系肿瘤环节),首先至本医疗科技姚鸣博士介绍本次病例的国内团队、国外专家。随后云南省肿瘤医院庄莉教授、陆军军医大学附属大坪医院李力教授、浙江省肿瘤医院方美玉教授分别主持各自团队病例,云南省肿瘤医院李仕娟教授、陆军军医大学附属大坪医院李力教授、浙江省肿瘤医院徐一鹏教授分享各自团队的病例,并由至本医疗科技姚鸣博士对三例病例进行NGS检测报告解读,至本医疗科技病理专家董筱微女士进行专业的病理解读。


与会国内外专家就三例病例的下一步治疗方案,NGS基因检测后靶向治疗和免疫治疗的探索,同时存在靶向药物敏感位点突变和高TMB时靶向治疗或免疫治疗该如何选择,免疫治疗进展后何去何从等核心问题进行了激烈讨论,并对三例病例的下一步治疗方案达成了共识。




病例一

NSCLC TKI耐药合并HER2点突变及TMB高

【云南省肿瘤医院姑息医学科团队】


病例介绍一例非小细胞癌倾向腺癌伴鳞癌分化(cT3N2M0,ⅢB)女性患者, 10/28/2017血液EGFR单基因检测:21号外显子L858R。经过吉非替尼、奥希替尼、化疗等治疗后进展。


至本基因检测结果 05/18/2018经至本元溯450+基因检测发现EGFR,ERBB2,TP53,RB1,NOTCH1,CAMTA1,JAK1,NEK11,RUNX1,STAG2,TET3多基因突变,TMB高。下一步治疗方案如何选择?


至本医疗科技姚鸣博士NGS报告解读非小细胞肺癌 NCCN 指南(2018.V4)推荐 T-DM1用于 HER2 突变的肺癌治疗 。研究证实携带 EGFR 和 ERBB2 共突变的患者对 ERBB 泛抑制剂阿法替尼或阿法替尼联合 HER2 靶向抑制剂曲妥珠单抗有响应。多个研究显示TMB-H患者适合免疫治疗。


中美专家病例讨论热点:

Q:对于此患者EGFR 21 L858R 联合HER2突变,选择阿法替尼还是T-DM1?
A:患者目前整体的情况是肺部、颅内局限性病灶出现对治疗的抵抗,针对这种情况应该优先考虑局部放疗,包括针对脑转移和肺部病灶的放疗,但目前患者是拒绝的,这种情况下再考虑策略。阿法替尼用于治疗HER2突变的NSCLC患者,目前证据来自小型的临床研究。曲妥珠单抗联合阿法替尼治疗,目前没有使用的证据,但是也可以尝试,需要考虑药物联用的副作用。就目前临床实践来看,T-DM1在治疗HER2突变的NSCLC的效果和耐受性较好。
Q:患者TMB高,是否可以考虑免疫治疗?
A:患者目前存在驱动基因阳性(EGFR、HER2等),应优先考虑靶向治疗。针对患者TMB高,免疫治疗也是可以考虑的。建议考虑优先使用靶向治疗,在靶向治疗失败后,再尝试免疫治疗。
Q:TP53联合RB1突变的意义?是否为向小细胞转化或TKI治疗后突变。
A:TP53,RB1基因突变在小细胞肺癌中较常见,在其他多个瘤种也是存在的。根据目前患者肿瘤的生物学行为,从临床上看肿瘤没有向小细胞肺癌转化的迹象。目前文献研究的结论并不能前瞻性的预估TP53和RB1突变的存在一定意味着患者出现了小细胞肺癌的转化。需要在以后的治疗过程中,进行组织活检予以判断。







病例二

肺鳞癌 FGFR3-TACC3 融合,且 TMB 高

【陆军军医大学附属大坪医院呼吸内科团队】


病例介绍一例右肺中央型鳞癌伴脑转移(T4N1M1c,IV期)男性患者,行头颅伽马刀治疗,化疗联合免疫治疗。


至本基因检测结果 11/29/2017经至本元溯S450+基因检测发现:FGFR1基因扩增,FGFR3 exon17-TACC3 exon11融合,ATM E2837突变,TP53 R249S突变,KMT2D  c.10740+2T>C(剪接位点变化),CLCNKB/SPEN重排,EPHB1 Q459H突变,FAM135B T319N 突变,NCOR1 T557I突变,TMB高,MSS。下一步治疗方案如何选择?


至本医疗科技姚鸣博士NGS报告解读 多靶点酪氨酸激酶抑制剂可用于FGFR3突变的膀胱癌患者。Atezo与化疗联合(卡铂+紫衫)一线治疗肺鳞癌有PFS获益。临床证据显示高TMB肺癌患者免疫抑制剂治疗有临床获益。


中美专家病例讨论热点:

Q:后续免疫治疗+化疗方案如何维持?
A:考虑到紫杉醇的副作用,不建议长期维持治疗;可用Pem单抗长期维持,直至疾病进展。
Q:肺部后续治疗是否需要外科手术或放疗治疗?
A:患者肺部病灶控制可,可继续采用免疫治疗(Pem);若肺部病灶进展或出现了新的症状、体征,可考虑外科治疗或局部放疗。
Q:后续方案能否根据检测使用FGFR抑制剂(培唑帕尼)进行治疗?
A: FGFR抑制剂并非肺鳞癌标准治疗方案,若免疫治疗后疾病进展,基于临床研究获益,可考虑使用。
Q:Pem单抗维持治疗后,若疾病出现进展,是继续采用化疗+免疫、或单化疗、还是换免疫抑制药物?
A:患者属于老年患者中年龄较年轻的病人,疾病进展后需根据具体情况调整治疗策略。例如:1.局部进展:如头颅病灶,可考虑放疗或二次手术;2.多病灶:可再次考虑使用化疗药物,但使用紫杉醇需注意其神经毒性作用;3.联合靶向治疗:患者FGFR突变,可考虑FGFR抑制剂的联合使用。
Q:患者化疗药物(如紫杉醇、吉西他滨等)可否跨线与Pem联合使用?疗效如何?
A:目前并无明确证据证明某种化疗药跨线联合免疫治疗疗效更好,基于现有临床标准和治疗经验,如果患者对某一个药物效果非常好,并能持续使用,建议坚持在这个药物基础上联合免疫治疗继续使用。
Q:患者肺部病灶控制尚可,但脑部病灶进展,可能的机制是什么?
A:患者颅内病灶增大,但根据病理检测结果,该病灶属于炎性病灶进展的可能性大,而非颅内肿瘤本身的进展。








病例三

尿路上皮癌 MAP2K1 变异,免疫单药治疗进展后联合靶向治疗
【浙江省肿瘤医院泌尿外科团队】

病例介绍:一例尿路上皮癌男性患者。先后经历化疗:吉西他滨+卡铂+恩度+唑来膦酸 4个周期效果明显,行肾盂癌根治术+膀胱部分切除术,阿特珠单抗使用1次后病情无缓解,加用曲美替尼后临床症状明显改善。


至本基因检测结果 10/25/2017经至本450+基因检测发现:MAP2K1(MEK1)K57E突变,TERT c.-124C>T,EZH2 H129R突变,HRAS G13R突变,NF2  L425 NSD2 L1184Pfs*148突变,LRP1 c.7919-1G>T(剪接位点变化)及P4145S突变。TMB不高。下一步治疗方案如何选择?


至本医疗科技姚鸣博士NGS报告解读 MEK1是靶向药物治疗靶点。一例携带MAP2K1 K57N的ECD患者(细胞来源不明的非朗格罕组织细胞增多症)使用曲美替尼单药获得超过 6 个月的临床缓解。研究显示铂类化疗进展的转移性尿路上皮癌应用免疫治疗获益。


中美专家病例讨论热点:

Q:综合患者病情变化和影像学结果,目前能否明确判断患者治疗有效?如有效是PD-L1和曲美替尼联合作用的结果,还是单药可能性大?

A:由于缺少基线CT对比数据和膀胱占位病理,目前对膀胱占位是否是肾盂癌进展无法明确,可能需要后续病理明确。患者MEK1突变考虑是驱动突变,但目前曲美替尼单药治疗效果在其他瘤种中没有那么显著,可能还是联合PD-L1的作用,谁的作用大现在很难说,另外使用MEK1抑制剂可能会引起后续基因变异。

Q:膀胱占位姑息性电切对于整体疾病控制是否有意义?

A:膀胱占位局部电切对于患者整体疾病控制没有很大价值,可以考虑活检明确病理,有利于病情评估。

Q:后续治疗是否继续联用,如不联合停哪个药?

A:患者PD-L1表达阴性,TMB不高,一线GP化疗虽然没有明显缓解,也没有进展,按循证证据二线应该考虑化疗,但也不排除个体化疗效,患者现联合用药如果后续评估有效,且耐受性好可以继续联用,如果出现进展,可以换化疗。在临床研究中发现对FGFR变异的尿路上皮癌使用对应抑制剂有一定疗效,但患者目前没有相关变异,暂不考虑。





现场连线照片


云南省肿瘤医院姑息医学科团队

陆军军医大学附属大坪医院呼吸内科团队

浙江省肿瘤医院泌尿外科团队

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