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精准锁定 | 信号通路基因变异与精准靶向治疗疗效预测

2018-06-06




这个6月,肿瘤界的同仁将关注焦点都向了美国芝加哥,2018ASCO年会,精彩内容一一登场。至本医疗科技紧贴临床实践,与临床专家紧密合作,也为今年的ASCO会议,奉上了12项研究成果,与世界同道交流。

今天小至就详细为您解读其中3项关于信号通路相关变异基因分析与精准靶向治疗疗效关系的研究




瞄准特定肿瘤信号通路的基因突变检测分析,精准靶向治疗的获益实实在在!


研究 1:

《中国肿瘤患者PIK3CA/PTEN基因特点及依维莫司临床疗效》


研究亮点:肠癌患者中PIK3CA/PTEN基因变异频率更高,存在此变异患者使用依维莫司,疾病控制率高达90.9%,这意味着在PI3K/mTOR通路激活的实体瘤中依维莫司疗效明显。



背景:PI3K/mTOR信号通路在肿瘤发生发展中扮演重要的角色,有研究证实mTOR抑制剂对PIK3CA/PTEN突变的患者有显著的疗效。但中国人群PIK3CA/PTEN基因变异特征尚未充分研究。


方法:使用NGS450基因测序方法,检测515例中国患者的FFPE标本和配对血样,其中有317例男性和198例女性,中位年龄58岁,包括314例肺腺癌(ADC)、128例肠癌(CRC)、73例肝细胞肝癌(HCC)。分析基因组变化,包括单碱基替代、短/长插入缺失、拷贝数变异、基因重排等。


结果:8.7%的患者存在PIK3CA变异,其突变热点为:E542、E545和H1047,占71.1%。4.5%患者存在PTEN变异,其中6例为PIK3CA和PTEN双突变。CRC、ADC和HCC中的PIK3CA/PTEN变异频率分别为23.4%、8.6%和6.7%。

图:不同肿瘤中以PIK3CA/PTEN变异聚类的基因突变图谱



与TCGA数据库对比,中国人群的PIK3CA/PTEN变异频率更高(23.4% vs 12.1%),但在ADC患者中两者相似(8.6% vs 6.1%),而HCC患者中两者也相差不多(6.7% vs 7.1%)。CRC患者的PIK3CA/PTEN突变频率为63.3%,而53.3%的CRC患者还存在KRAS和APC基因变异。

图:携带PIK3CA/PTEN突变的肺腺癌变异图谱(与TCGA数据库比较)


11例携带PIK3CA/PTEN突变的患者使用了依维莫司治疗,7例NSCLC、1例肝内胆管细胞癌、1例肺神经内分泌癌、1例骨肉瘤、1例乳腺癌。其中2例NSCLC疗效达到“部分缓解(PR)”,8例患者疗效为“稳定(SD)”,疾病控制率(disease control rate,DCR)为90.9%。


表:接受依维莫司治疗的患者信息和疗效列表


结论:该研究分析了中国人群不同肿瘤的PIK3CA/PTEN基因突变,发现中国人群的突变频率高于西方人群,回顾性分析依维莫司对PIK3CA/PTEN基因突变人群的疗效,DCR为90.9%,提示PI3K/mTOR通路激活的实体瘤患者可能从mTOR抑制剂的治疗获益。






研究 2:

《中国患者CDKN2A/CDKN2B/CCND1基因变异特点研究》


研究亮点:中国患者CDKN2A/CDKN2B/CCND1基因变异频率更高(9.1%),而研究发现帕博西林(palbociclib,CDK4/6抑制剂)对患者疗效有限,希望未来通过基因组研究能够进一步来筛选更适合的病人。



背景:细胞周期调节在肿瘤发展中扮演重要的角色,应用CDK4/6抑制剂可有效抑制肿瘤生长。但细胞周期调节相关基因突变和同时存在的其他基因组改变对肿瘤的影响尚未明确。


方法:使用NGS450基因测序方法,检测515例中国患者的FFPE标本和配对血样,其中有317例男性和198例女性,中位年龄58岁,包括314例肺腺癌(ADC)、128例肠癌(CRC)、73例肝细胞肝癌(HCC)。分析基因组变化,包括单碱基替代、短/长插入缺失、拷贝数变异、基因重排等。


结果:9.1%(47/515)的患者存在CDKN2A/CDKN2B/CCND1至少其中一种基因的突变,每种基因的突变频率分别为5.6%、1.9%和3.5%,而不同肿瘤其频率不同(HCC:16.0%,ADC:10.5%,CRC:1.6%)。同时存在的突变基因有TP53(72.3%)、EGFR(46.8%)、FGF19(29.8%)TERT(25.5%)、FGF3(23.4%)和FGF4(23.4%)。10例患者中发现了CCND1-FGF3/4/19 11q13重排(7例ADC和3例HCC)。


图:不同肿瘤中以CDKN2A/CDKN2B/CCND1变异聚类的基因突变图谱


而在TCGA数据库中,CDKN2A/CDKN2B/CCND1基因突变仅有2.2%(ADC:4.8%,HCC:0.5%,CRC:0.9%)。8例患者(4例胰腺癌、3例NSCLC、1例前列腺癌)使用帕博西林(palbociclib)治疗至少1个月,通过RECIST评估,1例胰腺癌患者疗效PR,而1例NSCLC患者疗效SD持续了3个月。

图:携带CDKN2A/CDKN2B/CCND1突变的肺腺癌变异图谱(与TCGA数据库比较)


结论:研究发现中国患者的CDKN2A/CDKN2B/CCND1基因的突变频率高于西方人群,帕博西林(palbociclib,CDK4/6抑制剂)疗效的回顾性分析发现,其对患者疗效有限,希望未来通过基因组研究能够进一步来筛选更适合的病人。






研究 3:

《APC基因突变型和野生型患者的基因变异分析》


研究亮点:APC基因突变型和野生型患者有很多基因变异方面的不同,尤其在CTNNB1基因的变异频率,而研究发现,MSI-H和CTNNB1基因变异在APC野生型患者中更多见,将CTNNB1基因突变作为mTOR抑制剂或γ-分泌酶抑制剂治疗的潜在靶点的治疗策略,需在不同人群有选择性的应用。



背景:APC基因是一种肿瘤抑制基因,其失活突变可导致遗传性家族性腺瘤性息肉病和随后较早发病的结直肠癌。因此,对中国肠癌患者(携带或不携带APC基因)的基因组改变研究就显得极为重要。


方法:使用NGS450基因测序方法,检测127例中国患者的FFPE标本和配对血样,其中有79例男性和48例女性,中位年龄58岁,包括314例肺腺癌(ADC)、128例肠癌(CRC)、73例肝细胞肝癌(HCC)。分析基因组变化,包括单碱基替代、短/长插入缺失、拷贝数变异、基因重排和融合等,同时计算分析肿瘤突变负荷(TMB)和微卫星不稳定状态(MSI)。


结果:68.5%(87/127)的中国肠癌患者存在APC基因突变,其中1.6%(2/127)为胚系突变。在APC突变组(APCmt),最常见的突变基因依次为TP53(73.2%)、KRAS(52.0%)、PIK3CA(18.9%)和SMAD4(16.5%)。APCmt组的CTNNB1突变频率(2.3%)明显低于APC野生型组(APCwt)的22.5%(p<0.001),APCwt 组的11例患者中,有8例携带CTNNB1的患者为MSI-H,而另外3例患者为MSS(分别存在CTNNB1突变:174bp长片段缺失、0.6kb缺失和外显子3的全部缺失)。APCwt组的MSI比例明显高于APCmt组(22.5% vs 8.0%,p = 0.046),但两组之间的TMB值无明显差异(p=0.52)。


结论:研究发现APC基因突变的肠癌患者,其CTNNB1基因改变特征与APC基因野生型患者不同。APCwt组患者中,MSI-H和CTNNB1基因突变较为常见,提示此组患者的发病机制与APC野生型患者可能不同。因此,将CTNNB1基因突变作为mTOR抑制剂或γ-分泌酶抑制剂治疗的潜在靶点的治疗策略,需在不同人群有选择性的应用。







ASCO简介




美国临床肿瘤学会American Society of Clinical Oncology(ASCO)成立于1964年,是全球领先的肿瘤专业学术组织,旨是预防癌症及改善癌症服务。学会会员逾40000 名,来自100 多个国家,包括肿瘤学领域及临床肿瘤领域专家、肿瘤科护士以及肿瘤科执业医师。一年一度的ASCO年会汇聚了全球临床肿瘤学研究的精英,被公认为全球最重要的肿瘤学术会议。


2018年为ASCO第54届年会,本届年会的主题为“传递新知:拓展精准医学疆域(Delivering Discoveries: Expanding the Reach of Precision Medicine)”,现任美国临床肿瘤学会主席、达纳-法伯癌症研究所Bruce E. Johnson教授将其诠释为“聚焦于让精准医学成为现实,通过推动进步和延伸触角,让每一位患者都有机会从中获益”。


作为临床肿瘤学领域久负盛名、规模最大的学术会议,本届年会将迎来超过32000名来自世界各地的肿瘤学及相关专业医生和研究者,报告展示5800多篇研究论文摘要(超过2500篇在会议现场陈述)。







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至本医疗科技专注于国际高新技术研发及在肿瘤领域的临床应用转化,致力于让每一位癌症患者在临床上得到最大可能的实际获益。公司总部位于上海浦江高科技园区,在上海、深圳、济南、福州等地设立有分公司和医学检验所,总面积12000平米。至本医疗科技拥有经过严格验证的“溯”“源”“至”“本”四大系列产品,首家开发了精准治疗数据共享和随访APP-土拨鼠博士,分析基因变异数据和随访患者临床检测服务网络覆盖全国五大区域200多家核心医院。

知识产权:在生信算法、知识库建设、流程一体化等方面拥有16项知识产权 

学术成果:2017年至今,至本与国内外专家合作发表SCI论文/国际会议报道35篇 

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至本资质:美国“登月计划”癌症基因蛋白组学中国研究中心生信分析团队(国内唯一)、CSCO团体会员、满分成绩通过2017年全国肿瘤高通量测序室间质评及美国病理学家协会(CAP)能力测试评估等多项国内外室间质评



小至     2018-06-06

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