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【元溯IO】了解这3点,肿瘤免疫治疗效果会更好!

2018-03-23

2016年,美国《Science》杂志将免疫治疗评估为年度最大突破。PD-1/PD-L1抑制剂(免疫检查点疗法)作为免疫治疗的代表性药物也成了临床上炙手可热的药物。

 

短短三年,已被FDA批准用于近十种肿瘤的治疗,包括肺癌、膀胱癌、肾癌、头颈癌、胃癌、肝癌、霍奇金淋巴瘤和MSI-H的实体瘤,使用PD-1抑制剂治疗的肺癌患者生存率五年生存率甚至翻了4倍,达到前所未有的15.6%。因而也被肿瘤患者及家属称为“抗癌神药”。

 

今年,首个“抗癌神药”可能即将在中国获批,免疫治疗也即将迎来肿瘤免疫治疗的中国元年。很多中国的患者和临床医生都知道PD-1/PD-L1抑制剂是不错的抗癌药物,但是在实际应用中不得不面对以下三个关键问题。xxxx.gif


1

  缺乏完美的PD-1/PD-L1抑制剂疗效单个预测指标(Biomarker)

目前美国FDA已批准PD-L1蛋白表达水平,MSI/dMMR等指标来预测疗效,然而PD-L1蛋白表达水平存在兼容性的问题(不同药物不同cutoff值)。MSI/dMMR则存在常见癌种(如目前肿瘤人数排第一的肺癌)出现比例过低的问题。总之,我们仍未找到一个可能精确预判免疫检查点抑制剂疗效的临床指标,通过现有的单个预测指标,仅能有限、局部的判断PD-1/PD-L1抑制剂有效的概率能否提高。


2

 盲试PD-1/PD-L1抑制剂有效率低,代价高

在绝大多数肿瘤中,PD-1/PD-L1抑制剂单独使用的有效率约在10%-30%。同时存在药物价格昂贵,而且见效时间周期长(一般两个月以上),期间也难以评价疗效等问题。患者盲目试药、用药可能带来极大的经济负担和延误宝贵的治疗时间。虽然一旦有效,患者能获得长期获益的可能性,但我们必须清醒的认知到疗效神奇≠皆大欢喜


3

 如何克服PD-1/PD-L1抑制剂耐药以及爆发性进展

和靶向药物一样,对PD-1/PD-L1有效的病人,长时间使用或停药一段时间后,会出现耐药的情况。更有甚者,使用PD-1/PD-L1抗体药物后肿瘤不但没有缩小反而加速增大,临床称之为超速进展,下图就是一个真实案例。如何在用药前鉴别出此类患者,提前预知耐药的发生,避免用药,临床意义重大。


11q13 (CCND1,FGF3, FGF4, FGF19) 扩增患者使用PD-1抑制剂后出现超速进展

看到这里,也许读者忧心重重,原来肿瘤的免疫治疗还有那么多值得注意的地方,如何才能提高免疫治疗的有效率使得”抗癌神药“惠及更多患者呢?别急,了解以下几点,免疫疗效会更好!

   

1

综合Biomarker组合可以更有效预测PD-1/PD-L1抑制剂疗效

除了FDA已经批准的 Biomarker外,TMB目前被更多研究证明是一个有效的免疫检测点抑制剂Biomarker。TMB (Tumor Mutation Burden)中文名为肿瘤突变负荷,定义为肿瘤组织每兆碱基体细胞DNA碱基突变的总数(计算时会扣除胚系突变和驱动基因突变),通俗的讲就是肿瘤基因的突变密度。通常突变数量越多,则TMB越高。高TMB的肿瘤细胞可能会产生更多的新生抗原,从而激发体内的抗肿瘤免疫反应,因此更容易对免疫治疗响应。理论上覆盖全基因的全外显子测序(WES)得到的TMB是最可信的,但高昂的检测费用限制了WES的临床应用。临床上目前更多的是检测与肿瘤相关的靶向测序Panel,研究表明,靶向测序Panel可计算TMB值并且与WES的TMB相关。


靶向测序Panel可计算TMB值,且与WES的TMB相关

但需要特别说明的是,能够进行TMB分析的靶向测序Panel必须满足三个条件(缺一不可)

  基因Panel至少包含300个基因(基因数要求)

  经过验证的可靠的生物信息分析算法(生物信息算法要求)

  基因Panel设计的探针捕获区域建议大于1Mb(数据量要求)

同时特别指出:300+基因Panel的TMB只是趋势和WES相当,但数值之间仍然存在差距,若想用基因Panel精确反映WES TMB,则必须经过调整。

同时科学家们发现,综合考虑TMB/PD-L1组合能够更有效预测非小细胞肺癌对PD-1抑制剂有效率,总体有效率可以高达75%。通过Biomarker组合的筛选,能够提高免疫治疗有效率。


综合考虑TMB/PD-L1能够更有效预测非小细胞肺癌对PD-1抑制剂的疗效


2

 PD-1/PD-L1抑制剂联合治疗可提高有效率

全世界的无数科学家和临床医生都在探索如何提高免疫检查点抑制剂的有效率,从而让这个跨时代的药物能够惠及更多的肿瘤患者。大家都在做各种尝试,最简单的办法就是跟其他治疗手段联合,如联合另一个免疫药物,联合靶向,联合化疗,联合放疗等,目前研究结果已经展现出了巨大的潜力,体现出了1+1>2的效果。因此PD-1的联合治疗非常值得期待。但同时我们也注意到,若要联合靶向治疗,需要有明确的驱动基因变异,而免疫治疗疗效也有对应的Biomarker提示,基于基因分型进行联合治疗能否进一步提高联合治疗的有效率,非常值得期待。         



目前免疫联合治疗的有效率以及疾病控制率


3

和免疫治疗疗效相关的基因已被发现

目前明确已知和免疫治疗疗效有关的基因有20多个。部分和提示有效有关,如POLE基因以及POLD1基因,可能成为临床上筛选使用PD-1/PD-L1免疫治疗患者的重要生物标志物;部分和疾病超进展有关,如上篇中提到的CCND1,FGF3, FGF4, FGF19扩增;部分和耐药相关,如JAK1/2,STK11等,若在肿瘤组织样本中检测到这些基因,便能提前预知免疫治疗疗效并提前采取措施。令人鼓舞的是,更多和免疫相关的基因会陆续被发现。  


精准诊断,判断你是不是”抗癌神药“的幸运儿!

上文中提到,对于PD-1/PD-L1的疗效预测,需要首先参考免疫Biomarker(TMB、MSI、PD-L1表达,POLE基因、POLD1基因)组合来判断药物是否有效,同时还要参考可能提示免疫药物无效或者超进展的基因(如STK11、CCND1、FGF3、FGF4、 FGF19)来判断是否药物无效甚至使用有害等信息,从而避免无效治疗。最后还需要参考其他靶向用药信息(如EGFR,FGFR基因等),了解全面的综合治疗信息,最大化免疫药物有效率。

 

为了能够通过一次检测实现以上需求,至本医疗科技推出了基于NGS技术的免疫治疗“All-Inclusive”检测产品-元溯IO,结合至本国际领先的免疫算法优势(拥有专利的OriTMB,OriMSI算法),通过检测Biomarker组合,30+个免疫治疗疗效影响基因和致癌病毒微生物在用药前把肿瘤患者分为潜在有效人群和无效人群,并通过450个肿瘤相关基因的检测得到全面的靶向用药变异信息,从而能够给予针对性的用药指导,帮助患者精准用药,降低盲目用药风险,并且通过潜在的联合用药方案提高药物有效率。


元溯IO三大检测优势

 01 
  综合的免疫Biomarker组合 (OriTMB,OriMSI,PD-L1蛋白表达),相对于单一指标能更大提高预测免疫治疗疗效的精准度

  OriTMB算法:经过验证和WES TMB数据高度一致



  OriMSI算法:99%金标准吻合度,更直观区分MSI和MSS



 PD-L1蛋白表达:严格病理质量评估,结果判读完全对接国际标准


 02 
  同时检测肿瘤450基因的所有变异形式,一次覆盖80+靶向药物和免疫治疗药物的选择


  通过全面的基因信息提示潜在的联合用药信息,提高免疫治疗有效率



 03 
  涵盖免疫治疗疗效影响基因和致癌病毒微生物,全面提示免疫治疗预后及耐药机制


 四大类别,30+免疫疗效影响基因的检测


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