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JAMA重磅:推荐所有胰腺癌患者进行基因检测

2018-07-04

注:本文由小至编译,为原作者研究结果


梅奥诊所最近在《JAMA》上发表了一项新研究,对2000-2016年间的3046例胰腺癌病人进行基因测试,将21个癌基因的检测结果与来自123000例无胰腺癌的病人的基因测试结果进行了比较。


结果显示6个基因与胰腺癌风险增加存在明显关系:BRCA1BRCA2CDKN2A、 TP53 MLH1ATM。5.5%的病人体内的这些基因存在突变,其中包括5.2%的无胰腺癌家族史的病人。因此他们推荐所有胰腺癌病人都进行基因测试,而不管是否有胰腺癌家族史。



1胰腺癌病例的特征(Characteristics of the Pancreatic Cancer Case Series)


3046例胰腺癌患者中有3030例获得了高质量的测序数据。样本中非西班牙裔白人占95.6%,女性占43.2%,诊断的平均年龄为65.3岁(标准差,10.7)。约5.5%的病例另外有乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌或非妇科恶性肿瘤的个人史,11.3%的患者有胰腺癌家族史(一级和二级亲属),22.3%的患者有乳腺癌家族史,16.9%的患者有结直肠癌家族史,5.0%的患者有卵巢癌家族史。


在249例患者中检测出了253个有害的胚系突变(8.2%;95%CI,7.26%-9.25%)。突变发生率依次为: ATM(n = 69)(2.28%; 95%CI,1.78%-2.87%),BRCA2(1.95%; 95%CI,1.49%-2.50%),CHEK2(1.09%; 95%CI,0.75%-1.53%;不包括低风险p.Ile157Thr错义突变),BRCA1(0.59%; 95%CI,0.35%-0.94%),PALB2(0.40%; 95% CI,0.20%-0.69%)和CDKN2A(0.33%; 95%CI,0.16%-0.61%)。FANCC(0.26%; 95%CI,0.11%-0.52%)和TP53(0.20%; 95%CI,0.07%-0.43%)突变发生率较低。在0.50%(95%CI,0.28%-0.82%)的参与者中检测到了MLH1MSH2PMS2MSH6错配修复基因。



携带突变的胰腺癌患者有很大可能是有其他癌症的个人和家族史的。就个人癌症病史而言,513名合并其他癌症的患者中, 65名(12.3%; 95%CI,9.9%-15.9%)被测出突变。此外,至少有1个亲属(一级或二级)患有胰腺癌的343名患者中有43例(12.9%; 95%CI,9.2%-16.5%)被测出突变。675例有乳腺癌家族史的患者中有75例(11.3%; 95%CI,8.8%-13.7%),152例卵巢癌家族史的患者中有21例(13.8%; 95%CI,8.8%-20.3%),513例结直肠癌家族史的患者中有45例(8.9%; 95%CI,6.5%-11.6%)被测出突变。


总体而言,25.7%(95%CI,20.4%-31.5%)(65/253)的突变与多种原发性癌有关,17.8%(95%CI,13.3%-23.1%)的突变与家族史有关。30.0%(95%CI,23.5%-36.1%)的突变与乳腺癌家族史相关。此外,253个突变中的124个(49%; 95%CI,42.7%-55.3%)是在至少有1种常见上皮癌家族史(胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、妇科癌或结直肠癌)的患者中发现的。


2胚系突变与胰腺癌之间的关联(Associations Between Germline Mutations and Pancreatic Cancer)


将gnomAD数据库的信息作为对照,与对照组相比,六种基因与胰腺癌显著相关。病例中有0.30%(对照组0.02%)发生CDKN2A突变(OR,12.33; 95%CI,5.43-25.61); 0.20%(对照组0.02%)发生TP53突变(OR,6.70; 95%CI,2.52-14.95); 0.13% (对照组0.02%) 发生MLH1突变(OR,6.66; 95%CI,1.94-17.53); 1.90%(对照组0.30%)发生BRCA2突变(OR,6.20; 95%CI,4.62-8.17);2.30%(对照组0.37%) 发生ATM突变(OR,5.71; 95%CI,4.38-7.33); 0.60%(对照组0.20%)发生BRCA1突变(OR,2.58; 95%CI,1.54-4.05)。CDKN2AATMMLH1BRCA2BRCA1等基因突变在使用ExAC non-TCGA里面的信息作为对照组时也获得了类似的结果。



3胰腺癌易感基因突变患者的特征(Characteristics of Patients With Mutations in Pancreatic Cancer Predisposition Genes)


3030例胰腺癌患者中有167例(5.5%; 95%CI,4.7%-6.4%)在6个易感基因(CDKN2ATP53MLH1BRCA2ATMBRCA1)中发生1例有害突变。343例有胰腺癌家族史的患者中有27例(7.9%; 95%CI,5.3%-11.2%),2687例没有胰腺癌家族史患者中的140例(5.2%; 95%CI,4.4%-6.1%)发生有害突变(P = .06)。此外,495例有另一种原发性癌症诊断的患者中有40例(8.1%; 95%CI,5.8%-10.8%)发生有害突变。虽然之前的原发性癌症与突变状态显著相关(OR,1.67; 95%CI,1.17-2.48; P= .009 ),但有76%的突变患者未表现出这种表型。


总体而言,观察到6种易感基因突变与疾病晚期(可切除的:48/850;局部进展:50/1115;转移性:67/1056;P= .04)之间的显著关联,其他癌症个人病史(OR,1.67; 95%CI,1.17-2.48; P= 0.009),乳腺癌家族史(OR,1.58; 95%CI,1.11-2.23; P = .01),或常见上皮癌家族史(OR,1.40; 95%CI,1.01-1.92; P = .04)。


有这6个基因突变的患者平均诊断年龄明显较早(62.5 vs 65.5岁; P <0.001)。需要指出的是,BRCA2单独突变与胰腺癌诊断平均年龄较早显著相关(平均年龄60.5岁vs 63.3岁,非携带者P = 0.01)。比较单个基因突变的携带者和非携带者的特征时, CDKN2A有害突变的患者更有可能有胰腺癌家族史(OR,7.91; 95%CI,2.19-28.57;校正后P = .005),BRCA2突变的患者(OR,2.07; 95%CI,1.19-3.50;校正后P = .04)更可能有乳腺癌家族史。



4种系突变与生存之间的关联(Associations Between Germline Mutations and Survival)


6种胰腺癌相关基因突变患者的中位总生存期为13.6个月(95%CI,11.5-15.7个月),而无突变患者的总生存期为11.4个月(95%CI,10.8-12.1个月) 。基因突变状态和存活之间没有显著相关(HR,0.86; 95%CI,0.72-1.02; P= 0.09)。没有证据表明突变携带者的危险比例(χ 2 = 0.03; P = 0.87)。





2018-07-11

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小至     2018-07-04

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