临床试验 | Trials

好饭不晚——2016 ASCO最激动人心的临床研究

2016-07-15

5年

MA.17R——来曲唑治疗早期乳腺癌的新篇章
■背景:

    来曲唑是一种芳香化酶抑制剂(Aromatase Inhibitor,AI),是绝经后、雌激素受体阳性的乳腺癌内分泌治疗的标准方案之一。十几年,大名鼎鼎的MA.17研究入组了5000多例绝经后早期乳腺癌患者,证明来曲唑相对于安慰剂带来了临床获益,来曲唑也成为了他莫昔芬(TAM)之后乳腺癌内分泌治疗中最重要药物。而更多实验证实在一般情况下,来曲唑可以比TAM更为有效。

    目前绝经后、雌激素受体阳性的乳腺癌的辅助内分泌治疗方案有:直接使用来曲唑治疗5年;或TAM治疗后再使用来曲唑加强治疗5年。但在这些方案基础上,继续使用来曲唑治疗(第二个5年)是否能带来临床获益(更低的复发风险,摘要号LBA1)?以及长期使用来曲唑会不会对患者健康和生活质量产生负面影响(摘要号LBA506)?为回答这两个问题,加拿大研究者开展了大样本量(n=1918)的MA.17R试验。

■结果:

    在临床获益方面(摘要LBA1),AI组和安慰剂组在OS上无显著差异,DFS分别为95%和91%,但AI组的乳腺癌复发风险下降34%。副作用方面,AI组较安慰剂组在骨折和骨质疏松上略微升高(骨折133例vs 88例,新发骨质疏松109例 vs 54例)。而在患者生活质量方面(摘要LBA506),AI组和安慰剂组在SF-36(躯体和精神评价两方面)和MENQOL量表均无明显差异,AI组患者血管舒缩症状稍重,性功能方面也受到较多影响。

■主要结论:

a) MA.17R研究证实延长AI降低绝经后、ER+乳腺癌复发风险,更长时间(超过5年)的AI治疗可以起到实质性预防作用。

b) 长期服用来曲唑未带来新的毒副作用,主要副作用仍为骨折和骨质疏松等,骨骼健康仍是评估服用来曲唑受益和风险的主要考量。

c) 长期服用来曲唑的预防性治疗并不会对患者的整体生活质量造成严重不良影响,但需要注意对血管舒缩症状和性功能的影响。

d) ER+的早期乳腺癌复发具有不确定性和缓慢复发的特点,因此为进一步改善患者无病生存,长时间的内分泌预防治疗(超过5年)具有重要临床意义。


爆炸

从PD-1/PD-L1开始——免疫治疗的巨大进步
■背景:

    如果问2016年的肿瘤领域什么最热,恐怕非免疫治疗莫属。随着今年5月美国FDA批准罗氏PD-L1抗体Atezolizumab用于局部晚期或转移性尿路上皮癌(mUC)的治疗,PD-1/PD-L1抑制剂药物已达3款(另两款是默沙东的Pembrolizumab和百时美施贵宝的Pembrolizumab)。作为划时代肿瘤免疫疗法的开拓者,抗PD-1/PD-L1药物在已在多种癌症中表现出良好的效果。在今年的ASCO年会上,各大药厂带来了众多临床研究结果,积极为旗下免疫治疗药物开拓新的适应症。

■Keytruda:

    作为最早获批的肿瘤免疫治疗类药物,默沙东的Pembrolizumab(商品名Keytruda)为我们带来了数个临床试验进展,主要集中在黑色素瘤、非小细胞肺癌和其他肿瘤三大方面。

    Keytruda联合其他治疗方案治疗晚期黑色素瘤,各种组合的安全性被证明是可以管理的。在KEYNOTE-001(2014年FDA就是根据KEYNOTE-001的数据结果批准了Keytruda在黑色素瘤中的应用)的一项长期随访结果显示,40%的黑色素瘤患者在Keytruda治疗后的第三年仍然存活,该研究15%的患者经历了完全缓解目前89%的患者仍处在疾病缓解状态中,相对应的是在2011年之前,晚期黑色素瘤患者的中位总生存期不到1年。

    在肺癌方面,评估Keytruda联合标准化疗方案治疗EGFR-、ALK-的不可切除非小细胞肺癌的安全性和疗效(KEYNOTE-021)。方案包括:组A(任意组织学)卡铂AUC6+紫杉醇200mg/m2,序贯Keytruda维持治疗;组B(非鳞癌组织学)卡铂AUC6+紫杉醇200mg/m2+贝伐单抗15mg/kg,序贯Keytruda+贝伐单抗维持治疗;组C(非鳞癌组织学)卡铂AUC5+培美曲赛500mg/m2,序贯Keytruda+培美曲赛维持治疗。数据显示,Keytruda联合不同化疗方案的总缓解率为组A 52%,组B 48%,组C达到71%。基于以上喜人的结果,默沙东启动了另外2项III期临床研究。

    而在其他肿瘤方面,PD-1抑制剂几乎已在所有已知肿瘤中做了测试,默沙东的Keytruda的单药治疗在20种肿瘤中有活性,如下图。其中某些肿瘤中的结果让人振奋,例如在难治性或复发的经典霍奇金淋巴瘤(cHL)中(KEYNOTE-087),患者经Keytruda治疗的总缓解率超过70%(73%-83%),90%-93%的患者肿瘤体积缩小。



■Opdivo:

    BMS公布了Nivolumab(商品名Opdivo)联合Yervoy一线治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的研究数据(CheckMate-012)。CheckMate-012是一项多组Ib期试验。Opdivo单药治疗的数据之前已经公布,这次公布了2个Opdivo+Yervoy联合治疗组(Opdivo 3mg/kg 每2周一次+Yervoy 1mg/kg 每6周一次(Q6W),或每12周一次(Q12W),n=77)的汇总分析。联合方案的疾病缓解率与肿瘤组织PD-L1表达水平正相关:在PD-L1表达水平≥1%时客观缓解率(ORR)为57%,几乎是Opdivo单药治疗的2倍当PD-L1表达水平≥50%时,ORR高达92%(n=12/13)而当PD-L1表达水平<1%时,ORR仅为15%。Q6W组合Q12W组的整体ORR分别为47%和39%。这提示我们针对PD-L1和PD-1的免疫治疗实践中,针对患者PD-L1水平进行检测,筛选药物敏感患者是有一定意义的。

    BMS还公布了Opdivo+Yervoy治疗晚期黑色素瘤的2项临床研究(CheckMate-067和CheckMate-069)的长期数据。在CheckMate-067(关键性、随机、双盲、945例未接受治疗的晚期黑色素瘤III期试验)中,在安全性评估和前期报道一致的情况下,Opdivo+Yervoy组合疗法表现出比Yervoy单药更好的持续临床获益,疾病进展风险降低58%(HR=0.42),Opdivo单药比Yervoy单药疾病进展风险降低45%(HR=0.55)。Opdivo+Yervoy联合治疗组中位缓解持续时间尚未达到,Opdivo单药组和Yervoy单药组分别为22.3个月和14.4个月。有趣的是CheckMate-069(随机、双盲、142例不可切除或转移性黑色素瘤II期试验)结果显示,即使因为毒副作用而停止Opdivo+Yervoy联合治疗的亚组患者(n=35),其疗效预后似乎和总研究群体(n=95)一致,2年中亚组客观缓解率为66%,完全缓解为20%,未达到中位缓解,74%的患者仍然保持缓解状态。这提示Opdivo联合治疗相比单药治疗会带来更大的治疗获益,并且这种获益似乎不会受到因毒副反应而停药的影响。

    其他适应症方面,BMS公布了Opdivo食管癌、胃癌、MSI-H结直肠癌和尿道上皮细胞癌等癌症的临床研究数据(Checkmate-032、Keynote-028、CheckMate-142等)。其中消化道肿瘤的总体应答率(ORR)在4%-30%之间,即使是PD-L1阳性患者也没有超过30%。在铂类化疗后病情进展的转移性尿道上皮细胞癌的研究中(Checkmate-032),Opdivo可以降低24.4%的患者的肿瘤负荷
■Tecentriq:
   罗氏也更新了旗下抗PD-L1药物 Atezolizumab(商品名Tecentriq)用于既往未接受治疗以及不适合顺铂为基础的化疗治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌(mUC)患者的研究数据(IMvigor210)。今年5月,FDA根据该研究结果批准了Tecentriq上市,这也是首款获批上市的PD-L1抑制剂。数据显示,患者的总体缓解率(ORR)为24%(n=28),缓解的患者中75%的患者(n=21)表现为持续缓解,7%的患者(n=8)为完全缓解,中位总生存期为14.8个月。并且Tecentriq的安全性和之前报道及其他临床试验一致。
■免疫治疗趋势点评:

a)  更多的公司:除了MSD、BMS和罗氏意外,默克、辉瑞、阿斯利康的PD-1/PD-L1抑制剂药物也在审批中,而国内公司的PD类药物也已上路。

b)  更多的靶点:除已经进入临床应用的PD-1和PD-L1两个靶点,更多的免疫抗肿瘤药物靶点也在加紧研发,如CTLA4、IDO、OX40、KIR、4-1BB、LAG3、CD27等。本次ASCO会议就公布了罗氏OX40激动剂(MOXR0916)和IDO抑制剂(GDC-0919)、辉瑞4-1BB激动剂(PF-05082566)、Incyte公司的IDO抑制剂(epacadostat)等药物的临床试验数据。

c)  更多的适应症:PD类药物在积极扩充更多的肿瘤适应症,也发现了一些非常有前景的肿瘤类型,但对于更多的实体肿瘤,PD类药物的反应率亟待提高。

d)  联合治疗:免疫类药物联合化疗、靶向药物甚至是多种免疫药物的联合,已成为一种治疗趋势。药企在扩大适应症同时,积极寻找可能的药物联合治疗方案。现有数据显示,联合治疗经常能获得更好的疗效收益,甚至在之前无法应用的肿瘤种类中产生了新的应用可能(后边会提到)。
希望

抗PD-L1药物可应用于MSS的结直肠癌?
■背景:

   今年的ASCO会有,一项编号为3502的摘要引起了很多医生、研究者甚至是患者的广泛关注。这是罗氏的一项抗PD-L1药物Atezolizumab和MEK抑制剂cobimetinib联合用于结直肠癌(CRC)I期临床研究,仅收录23例结直肠癌患者(22例KRAS突变,1例WT),主要目的是评估药物安全性、耐受性、根据RECIST v1.1证实的ORR进行评估。但该研究部分结果似乎表明该方案对于MSS的结直肠癌患者有效。

   不到10%的晚期结直肠癌患者是微卫星不稳定类型(MSI),大多数由错配修复基因缺陷所引起。之前的临床试验证明抗PD-1和抗PD-L1免疫治疗对微卫星不稳定性高(MSI-H)的CRC患者有效,但对于占CRC绝大多数的微卫星稳定(MSS)的患者却不能带来治疗收益。

■结果:

    截至2015年10月12日,共有23例CRC(22例KRAS 突变,1例WT)患者入组。Cobimetinib每日一次,从20mg到60mg递增(持续21天,间隔7天),Atezolizumab 800mg IV q2w。结果显示联合方案安全性可控(不做赘述);在疗效方面ORR已达到17%(仍有部分患者在评估中),其中4例是PR,还有5例是SD,3例应答者是错配修复非缺陷型(表现为微卫星稳定MSS)、1例微卫星状态未知。治疗的应答与PD-L1表达不相关。进一步的组织活检显示,治疗增强了PD-L1上调、CD8+的T细胞浸润和MHC I的表达,这提示该疗法积极影响并激活了免疫系统

■结论:
Atezolizumab和Cobimetinib联合治疗在最大推荐计量下是可以耐受的。MSS的CRC患者也可从抗PD-L1和抗MEK的联合治疗中获益
惊喜

新药IMAB362将胃癌生存期延长近1倍

    2016年ASCO会议最大的黑马属于胃癌领域。IMAB362是一款由德国公司Ganymed(小编第一次听说(-__-)b)研发的靶向抑制CLDN18.2蛋白的药物。CLDN18.2也叫claudin 18.2,它广泛存在与多种肿瘤中,如胃癌、胰腺癌、肺癌、食管癌和卵巢癌,但除了胃黏膜外它几乎不在正常组织中表达,CLDN18.2在胃癌中表达率可达70%-90%。CLDN18.2属于紧密连接蛋白家族,他控制层细胞之间的分子流动,但在肿瘤细胞中这种作用被破坏。CLDN18.2抗体可通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)和补体依赖性细胞毒性(CDC)产生抗肿瘤作用。

     在名为FAST的IMAB362的II期临床研究中,晚期/复发性胃癌和GEJ腺癌通过IHC对CLDN 18.2进行检测,符合条件的患者随即接受EOX标准化治疗联合或不联合IMAB362(负荷剂量800mg/m2,然后600mg/m2 d1,qd21)。结果显示,48%的患者CLDN18.2检测阳性(n=352/730)。IMAB362+EOX联合治疗与单纯EOX治疗相比,显著提高了患者PFS(7.9个月vs 5.7个月)和OS(12.5个月vs 8.7个月)。而在CLDN18.2高表达的亚组(大于70%肿瘤细胞中染色强度≥2+),治疗效果更为显著(PFS,6.1个月 vs 9.1个月;OS,9.3 vs 16.6个月!。IMAB362不良事件包括呕吐、中性粒细胞减少和贫血等,多为1/2级,3/4级严重事件并未显著增加。综上,IMAB362和EOX联合治疗可使患者在PFS和OS上获益,并风险可控,FAST试验提供了开展验证IMAB362的III期临床试验的可靠支持。


至本新闻     2016-07-15

阅读上一篇 阅读下一篇

推荐阅读