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《精准病例夹》大总结:精准病例不散场,下期活动等你来!

2017-07-20

写在前面

时光荏苒,岁月匆匆,由至本医疗科技推出的特色肿瘤精准治疗病例分享栏目--《精准医疗病例夹》将要跟各位小伙伴告一段落了,在短短三个月的时间里,我们精选了涵盖肺癌、乳腺癌、肝胆肿瘤等不同领域的11个精准治疗病例,邀请了各癌种领域中经验丰富的专家大咖对其病例进行深度解读,同时至本医疗科技医学部从分子生物学层面对肿瘤发病机制进行了补充说明,随着病例夹陆续推出,受到了广大读者的关注和好评。


小至认真回顾了本季十一期精准医疗病例夹的所有数据,在第一季精准病例夹收官之际,让我来为每期病例夹做个小小的总结吧。



第一季精准病例夹十一宗“最”

最全面的病例解读

肺癌不止8基因——郑迪教授带来首例FBXW7基因突变肺癌治疗成功案例解读 

郑迪教授


病例亮点

首例肺腺癌患者携带FBXW7失活突变,应用mTOR抑制剂治疗获得成功的案例报道。患者经诊断为IV期肺腺癌,先后接受化疗、靶向治疗、手术治疗、放疗多线治疗,均在治疗后1年内发生疾病进展或复发。常见的肺癌基因检测全为阴性,直到使用高通量测序(NGS)检测发现了FBXW7失活突变。



        精彩点评

1)进入精准治疗时代,当化疗失去作用或者标准治疗方案的疗效进入瓶颈的时候,靶向治疗是我们需要寻找的突破口。对于这些没有常见基因变异靶点的患者来说,可以考虑尝试使用跨适应症靶向药物,而这些靶向药物更不能盲吃,一定要基于和这个药物有关的靶点检测结果来进行使用。


2)目前常规的几种肺癌基因检测覆盖有限,只能检测到已知的热点突变位点,而新的NGS技术能够找到之前我们没有关注到的新的基因变异靶点,正是这些新靶点为患者使用其他靶向药物提供了思路,为获得更好的疗效突破提供了机会。



最专业的病例解读

HER2不只是扩增——张剑教授带来首例乳腺癌HER2点突变来那替尼单药治疗成功案例解读

张剑教授


病例亮点

首例携带HER2 L755S点突变的乳腺癌患者应用抗HER2治疗药物来那替尼(Neratinib即HKI-272)单药治疗后病情得到很好控制的案例报道。患者于2003年初诊为乳腺癌IV期,IHC检测ER+、PR-、HER2-,2005年IHC再次检测却变为三阴型,经过内分泌治疗与多线化疗后于2012年疾病进展。NGS检测发现HER2 L755S点突变,根据该突变位点在临床试验中的研究分析,该位点对小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)拉帕替尼耐药却对来那替尼敏感。遂于2013年4月直接选择来那替尼进行单药治疗,两个月后ECOG由原来的 3级变为1级,恢复正常工作生活。11个月后疾病进展,利用来那替尼和卡培他滨联合治疗后疾病得到控制。



        精彩点评

1)IHC免疫组化检测的不是HER2基因的扩增,而是蛋白的表达;NGS可检测到HER2基因的扩增和突变等,当然其它基因的融合、插入和缺失等多种变异形式也可以检测出来。蛋白和基因还是有差异的,因此本例出现IHC阴性、而NGS检测HER2点突变是完全有可能的。


2)所有的突变都要到功能学上进行验证。NGS检测过程中会发现很多突变,这些突变并不一定都是驱动性的突变,有的是Passenger突变。也不能肯定地说同一种突变对某些瘤种属于驱动突变,就对其它瘤种都具有驱动效应。


最详尽的病例解读

多种变异如何更精准?周清教授深度解读肺癌EGFR和MET双变异案例 

多种变异如何更精准?【下】——分子机制解析肺癌EGFR和MET双变异案例 

周清教授


病例亮点

NGS同时检测多种基因变异类型,指导联合靶向用药。一例肺腺癌EGFR exon 19 del突变和MET基因扩增患者,EGFR TKI用药进展后,接受EGFR TKI和MET TKI联合靶向用药,后发现第一代MET TKI耐药突变MET D1228V,随后改用EGFR TKI + 第二代MET TKI联合靶向用药有效。



        精彩点评

1) 仅检测EGFR对于治疗方案的选择是不够的,NGS的优势在于其高通量、高灵敏度以及检测变异类型的全面性,在发现原发耐药变异方面具有重要价值,真正实现每一位患者的精准治疗。


2) 多次活检进行多基因多变异的检测对于指导耐药后的精准治疗肯定是非常重要的,液体活检与组织检测的组合将是更契合临床实际的操作模式。这个病例的成功之处在于除了多次活检进行NGS检测指导临床决策之外,另一个难能可贵之处在于将临床前研究结果与临床决策紧密结合,也提示我们,未来的精准医学是多学科综合团队共同实现的。



最能引人深思的病例解读

必然的遇见--方维佳教授深度解读混合型肝细胞癌和胆管癌EGFR-R521K变异案例

方维佳教授


病例亮点

混合型肝细胞癌和胆管癌预后差且无标准治疗方案,本病例NGS检测发现EGFR R512K突变,联合厄洛替尼和贝伐珠单抗达到完全缓解,提示对于肝癌患者可进行分子检测并探索对靶向药物的使用。



        精彩点评

1) 本案例患者EGFR-R521K多态性在混合型肝细胞癌和胆管癌中的功能不明确,该多态性位于EGFR基因CT2区域,证实在结直肠癌和头颈鳞癌中接受抗EGFR治疗可提高临床疗效。结合已有的临床试验,VEGFR抑制剂贝伐珠单抗和EGFR-TKI联合使用,提高胆道肿瘤临床疗效的基础。


2) 溯源至本,从根本上明确疾病的原因,从而对症治疗,这一方向需要不断的完善和探索,这就是精准检测精准治疗带给我们的启示。



点赞率最高的病例解读

NGS也能判断肿瘤原发灶--滕月娥教授带来一例通过点突变判断肿瘤类型并治疗成功的案例解读

滕月娥教授


病例亮点

对肿瘤原发灶不明或有疑问的患者,可以进行NGS检测,通过对多病灶肿瘤突变图谱的比较,判断肿瘤的类型,制定有针对性的治疗方案。该病例通过NGS方法确定患者为乳腺癌的肺转移、脑转移及淋巴结转移癌,原发灶TNBC,肺癌转移灶为HER2+、HER2 点突变,抗HER2治疗达到临床获益。



        精彩点评

1) 免疫组化和FISH只能检测蛋白过表达(基因扩增),无法检测到点突变,而NGS能同时检测点突变、基因扩增等多种变异形式,因此选择NGS检测还是很有必要的。


2) 本案例中通过肺癌病灶和乳腺癌病灶NGS检测基因突变图谱来鉴定原发灶。就目前而言,NCCN虽然尚未推荐NGS检测基因变异图谱作为标准流程,但是NGS检测基因变异图谱的方法用于鉴定原发病灶未来可能会发挥越来越大的作用。



最经典的病例解读

肝细胞肝癌治疗新尝试——曹景玉教授解读PIK3CA基因变异的肝癌患者mTOR抑制剂治疗有效案例


曹景玉教授


病例亮点

PIK3CA基因变异的HCC(肝细胞肝癌)患者尝试用mTOR抑制剂依维莫司有效的案例,为肝癌患者提供新的靶向治疗的策略选择。



        精彩点评

1) 现在小分子的靶向药物特别多,但作用的靶点和作用机制却是不一样的,单纯的靠经验用药可能不会出现太大效果。所以我建议在尽可能摸清突变位点的情况下,根据突变情况来推荐相应的药物,这样效果会更好些。如果出现耐药的情况,也要想到是否肿瘤基因发生了变化。


2) 异病同治的基础是突变位点是相同的,我们作用的是靶点而不是单纯的疾病。例如最初索拉菲尼主要是治疗肾癌,后来发现它在肝癌里也有效,于是就扩大了索拉菲尼治疗肝癌的适应症。所以大家对疾病和靶点认识多了以后,可能会继续扩展下一个药物的适应症。



最独辟蹊径的病例解读

结直肠癌检测RAS基因够了吗?--郭元彪教授带来一例RAS野生型结直肠癌标准治疗进展应用NGS指导精准用药获益的案例解读

郭元彪教授


病例亮点

CAD-ALK是一个新的ALK融合形式,肠癌肝转移患者服用靶向药物entrectinib,病情明显缓解;作为一个多靶点激酶抑制剂entrectinib对于肠癌LMNA-NTRK1融合的患者治疗效果也很显著;这两个案例说明目前肠癌中通过RAS进行筛选是不够的,应该关注肠癌的其他基因变异,使更多患者受益。



        精彩点评

1) 当采用标准治疗后很快进展,这时我们可能需要考虑是否用时存在某些基因的某些变异从而导致了患者对此方案的不敏感。如用FISH的方法检测ALK时,局限在于只能看到ALK是否发生了重排,而不能判断出和哪个基因发生重排并且断点在什么地方。通过NGS的方法却可以实现,并指导临床用药。


2) 当应用NGS检测到一些罕见变异的情况下,其实医生会依据不同的证据级别来进行用药推荐,尤其在指南的标准治疗失败以后,这些分子基因变异指导下的“异病同治”或许能为患者带来希望之路,这也是与临床指南的一种互补。



阅读量最高的病例解读

抗HER2疗法对HER3点突变也有效-林颖教授带来首例HER3点突变的乳腺癌患者采用拉帕替尼联合曲妥珠单抗治疗获益的案例解读

林颖教授


病例亮点

对HER2阴性、HER3激活点突变的乳腺癌患者,采用拉帕替尼联合曲妥珠单抗的治疗,患者达到临床获益。这一临床证据表明:抗HER2疗法对携带HER3激活突变的乳腺癌有效。



        精彩点评

1) 在确定哪一个是驱动突变时,需要根据已发表的研究成果对其注释,挑选出与肿瘤相关的变异,再结合基因功能、信号通路分析等,最终确定是否为导致肿瘤发生发展的驱动突变。例如这个病例中在原发灶和转移灶中有23个相同的突变基因,有3个基因的突变情况不同,根据目前已有的研究成果,ERBB3(HER3)和TP53与肿瘤的发生相关,HER3为肿瘤的驱动突变。


2) 针对HER3突变的乳腺癌患者,除了拉帕替尼与曲妥珠单抗,我们需要进一步去考察抗HER2的其他抑制剂的疗效,包括HER2的不可逆抑制剂-来那替尼;还有抗HER3的抑制剂的临床治疗效果。



印象最深刻的病例解读

异曲同工?---张玉宝教授深度解读肝癌和肺癌双病灶BRAF变异案例

张玉宝教授


病例亮点

对于基于BRAF突变的肝癌和肺癌双病灶患者治疗方式的尝试,提示HCC患者使用索法非尼治疗外,BRAF突变的NSCLC患者使用索法非尼是一种新的治疗策略。



        精彩点评

1) 对于无法手术的双原发病灶患者,首先会建议对双原发病灶均进行基因检测,后续根据患者双病灶基因检测的结果,进行相应的靶向用药治疗,而不只局限于根据病例类型进行靶向用药。


2) 本案例对双原发患者使用索拉菲尼,对肺部病灶有良好响应,而对肝癌病灶无响应,其中基因检测发现肺部病灶BRAF突变而肝部BRAF为野生型,提示了索拉菲尼可能对BRAF突变的病灶更有效,当然还需要大型的临床试验进一步验证。



互动最多的病例解读

柳暗花明?!刘莉教授深度解读胆管癌HER2基因扩增案例 

刘莉教授


病例亮点

首例(2012年)通过FISH检测HER2扩增的胆管癌患者在联合使用曲妥珠单抗和紫杉醇治疗9周后快速起效缓解,提示对于接受传统化疗进展的胆管癌患者可进行HER2扩增检测,选择后续治疗。随着胆管癌等肝胆肿瘤基因图谱的逐渐明确,可在肝胆肿瘤的靶向治疗有更多的尝试。



        精彩点评

1) 常规的治疗方案就像是狂轰乱炸焦土方案,而在NGS指导下的用药,好比跟踪定向、专门打击目标的导弹。


2) 对于胆管癌目前根本没有靶向药物,这就更需要我们基因检测,寻找合适的靶向药物。此外,如果我们有足够数量的患者做基因检测,我们也可以筛选出那些患者更适合靶向药物,提高生存时间同时又可以节约患者的治疗成本。



最值得收藏的病例解读

ALK耐药后何去何从 -李必迅教授深度解读ALK阳性非小细胞肺癌耐药病例

李必迅教授


病例亮点

由ALK基因突变导致的ALK抑制剂耐药性具有多种突变类型,NGS能够有效检测多种突变类型并给予精准用药指导。一例ALK阳性患者接受一代、二代、三代 ALK抑制剂序贯用药后出现混合耐药突变的案例报道。



        精彩点评

1) 通过NGS这类基因检测技术的临床应用,能从分子水平层面真正告知我们其中可能的原因,在肿瘤每一步的治疗过程中做好相关基因检测,通过肿瘤突变信息指导临床用药往往能达到事半功倍的效果。


2) 我们发现其他基因以及ALK不同的变异类型对克唑替尼的疗效有着直接的关系,如新写入NCCN指南的ROS1和MET 14外显子跳跃对克唑替尼敏感,ALK点突变(L1196M、F1174L和G1269S)以及ALK扩增的出现提示耐药。这些都提示我们单纯用FISH检测ALK已经逐渐不能满足患者的治疗需求,多基因多变异的检测能够给我们治疗带来更多的提示信息。



               

原创     2017-07-20

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