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抗HER2疗法对HER3点突变也有效-林颖教授带来首例HER3点突变的乳腺癌患者采用拉帕替尼联合曲妥珠单抗治疗获益的案例解读

2017-05-18

《精准医疗病例夹》

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本期导读

HER3基因属于受体酪氨酸的ERBB家族,包括EGFR、HER2、HER3、HER4。与EGFR和HER2不同,HER3没有胞内酪氨酸激酶活性,被认为是没有活性的假激酶,但已被证明其激活具有致瘤性,并构成了乳腺癌临床前模型的潜在治疗靶点。本期病例是首例HER2阴性、HER3点突变的乳腺癌患者采用拉帕替尼联合曲妥珠单抗治疗获益的案例。那么对于该患者,为什么会选择抗HER2的双靶向治疗?依据是什么?为了解答这些问题,本期至本医疗科技邀请了在乳腺癌治疗方面有着丰富经验的中山大学附属第一医院的林颖教授,为大家解读这一成功案例。该案例由国外研究者报道,发表于2015年5月 Annals of Oncology。



林颖 教授 

中山大学附属第一医院

甲状腺乳腺外科行政副主任

广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会委员兼秘书

广东省健康管理学会乳腺病

专业委员会副主任委员

广东省女医师协会乳腺癌

防治专家委员会副主任委员


一.病例简介


基本信息

46岁,女性    

左侧乳房cT3N1原发性乳腺癌,肝脏第5区发生转移。诊断为浸润性导管癌,临床分期为 T3N1M1。

乳腺和肝脏病理活检 IHC:ER+, PR+, HER2-  ;FISH: HER2-

NGS (WES) 检测结果:乳腺癌原发灶(22 SNVs + 1 indel )vs 肝脏转移灶(24 SNVs +1 indel)

RT-PCR:HER3 mRNA在肝脏病灶中高表达。


初诊

2012年6月,给予阿霉素+ 环磷酰胺,之后口服环磷酰胺,一线治疗10个月。
2013年3月,先后进行放疗、手术切除乳房,腋窝清扫。


第一次治疗:

2013年5月,肝脏转移灶进展,给予多西他塞化疗,之后口服卡培他滨维持治疗。


第二次治疗:

2014年4月,肝脏转移灶再次进展,CA15-3上升(45 IU/ml)。给予曲妥珠单抗+拉帕替尼,治疗3周后,血中的循环肿瘤细胞由2个/7.5ml降为0个,CA15-3由45降为32 IU/ml,6周后CA15-3降为正常水平30 IU/ml以下;治疗8周后,肿瘤缩小31%,12周后,肿瘤缩小49%;治疗17周后,患者接受肝脏病灶切除,术后继续给予曲妥珠单抗+拉帕替尼治疗,治疗40周时,患者康复,无疾病迹象。




综述:

该病例是首例HER2阴性、HER3 G284R点突变的转移性乳腺癌患者采用拉帕替尼联合曲妥珠单抗双靶向治疗获益的案例报道。该患者是一位46岁女性,2012年6月诊断为浸润性导管癌,临床分期为T3N1M1; IHC:ER+, PR+, HER2-  ;FISH: HER2-;NGS检测发现HER3 G284R点突变;RT-PCR:HER3 mRNA在肝脏中高表达。先后行放疗,手术治疗,及多次化疗,2014年4月肝转移灶再次进展,给予拉帕替尼联合曲妥珠单抗双靶向治疗12周后,肿瘤缩小49%,治疗17周后,行肝脏病灶切除,术后继续双靶向治疗,治疗40周时,患者康复,无疾病迹象。

二.病例亮点解读

1. 该病人为ER/PR(+), 为什么没有选择内分泌治疗?可能的原因是什么?如果您来治疗的话您会怎么选择?

林颖教授

cT3N1M1初诊肝转移IV期乳腺癌,HR(+) HER2 (-)。一线治疗选择AC联合化疗,后续CTX维持治疗;二线多西他塞后卡培他滨维持。对于HR(+) Her2 (-)晚期乳腺癌,指南首选内分泌治疗,除非患者病情急需快速缓解或者考虑内分泌耐药时选用化疗。患者转移灶为单发肝S5段,未详细描述病灶大小,及是否有症状而急需快速缓解病情;同时文章中未指出ER、PR具体表达百分比,难以判断是否因ER、PR表达过低考虑对内分泌治疗不敏感。对于该患者一直未给予内分泌治疗的机会,或许有待商榷。


2. 对于NGS(WES)检测到的众多突变位点,怎样确定哪一个是驱动突变?可以根据突变频率确定主效基因吗?

林颖教授

全外显子测序(WES)是对人类基因组编码氨基酸的三万多个基因进行测序分析,可能会发现较多的基因突变,但是这些基因不一定都与肿瘤的发生和发展相关,所以对全外显子测序检测到的变异基因,需要根据已发表的研究成果对其注释,挑选出与肿瘤相关的变异,再结合基因功能、信号通路分析等,最终确定是否为导致肿瘤发生发展的驱动突变。正如这个病例的WES检测结果显示:在原发灶和转移灶中有23个相同的突变基因,有3个基因的突变情况不同,根据目前已有的研究成果,ERBB3(HER3)和TP53与肿瘤的发生相关;HER3为肿瘤的驱动突变。


突变丰度是指:在高通量测序检测结果中,单个位点发生突变的碱基数与该位点所测到的所有碱基数的比值定义为该位点的突变丰度,现阶段临床证据不足以证明突变丰度与驱动基因和临床用药疗效有直接的相关性,由于肿瘤异质性的特点,相同变异在不同肿瘤部位的突变丰度可能有差异。需要注意的是:基因的突变丰度仅供临床参考,但不能作为判断肿瘤驱动突变和临床用药的直接证据。

3. HER3 G284R突变对患者的意义是什么?常规的检测(IHC,FISH或肿瘤相关基因的热点检测等)是否能发现该突变?

林颖教授

患者通过全外显子测序检测到了HER3 G284R突变,并采取了有针对性的治疗,最终达到转移灶切除,无疾病迹象的生存状态,可以说HER3 G284R的发现给了她第二次生命。


HER3在多种实体瘤中均会发生突变,但变异频率很低,只有包含该HER3突变位点的panel才会检测到;该案例中也是通过全外显子的方法检测到的。IHC是检测蛋白的表达水平,对于这种不引起蛋白异常表达的位点突变来讲,IHC是无法检测的;FISH是检测DNA大片段的缺失、扩增、基因重排等,对于基因单个位点的改变,是无法准确判断的。基于以往基因检测的经验:对于多线标准治疗耐药的患者,需要对其进行肿瘤相关基因的全面检测,包括基因的全部外显子和部分内含子,及基因的多种变异形式(点突变、插入/缺失、扩增、基因重排)。

4. 对于HER2阴性,HER3发生G284R点突变的乳腺癌患者,为什么会选择抗HER2的双靶向治疗?依据是什么?

林颖教授

本例HER2阴性,HER3发生G284R点突变的乳腺癌患者,选择抗HER2的双靶向治疗的依据主要为以下三方面内容:

1)    分子机理:HER3与HER2/EGFR属于酪氨酸激酶的ERBB家族,但HER3不具备胞内的激酶结构域,需要与HER2形成二聚体后发挥作用,所以从分子机理看,HER2是HER3发挥功能的必要条件。

2)    前临床试验:HER3 G284R点突变可以使下游信号通路持续激活,而且携带该突变的细胞系对多种药物敏感,包括拉帕替尼和曲妥珠单抗,详情见“分子机制解析”。

3)    临床试验:

拉帕替尼联合曲妥珠单抗的治疗方案最先被用于治疗:HER2阳性的转移性、之前接受过抗HER2治疗后进展的乳腺癌患者,相比于拉帕替尼单药治疗,联合用药的总有效率提升了10.3%(临床试验:EGF104900)。综合考虑药物的适应症、安全性、有效性及相关临床试验结果,最终选择了拉帕替尼联合曲妥珠单抗的治疗方案。

这个病例给我们的启示是:针对HER3突变的乳腺癌患者,除了拉帕替尼与曲妥珠单抗,我们需要进一步去考察抗HER2的其他抑制剂的疗效,包括HER2的不可逆抑制剂-来那替尼;还有抗HER3的抑制剂的临床治疗效果。

5. 随着NGS发现更多的少/罕见变异,如何根据机制来尝试用药,您怎么看这个问题?

林颖教授

精准医学的发展,例如NGS技术会发现更多的少/罕见变异,通过大数据生物信息学分析,根据突变基因的功能、分子机理、信号通路等,借鉴前临床试验中突变基因与药物的相关性(敏感或耐药),再考察该药物在临床试验中的有效性及安全性,如果能有相同肿瘤中,同一个基因突变的治疗案例报道更好,总之我们要依据循证医学的原则,在一定的前临床及临床试验的基础之上,选择合适的治疗方案。

三、分子机制解析

关于本病例中提到的HER3基因,及相应治疗药物等信息,我们邀请了至本医疗科技的石俊萍博士进行补充解析。

石俊萍  博士

至本医疗科技 医学联络官

中国科学院上海生命科学研究院遗传学博士

师从植物基因组与遗传学家韩斌院士

多年NGS数据分析与临床解读工作经验

对NGS医学数据库的构建与临床应用有深刻的理解和认识

 

1.HER3基因介绍,主要变异形式,各癌肿比例,主要参与的信号通路?

HER3基因属于受体酪氨酸的ERBB家族,包括EGFR、HER2、HER3、HER4。与EGFR和HER2不同,HER3没有胞内酪氨酸激酶活性,被认为是没有活性的假激酶,因为它的酪氨酸激酶活性要比EGFR弱1000倍。HER3通常与HER2形成异源二聚体,激活细胞内的两条主要信号通路:MAPK信号通路和PI3K/AKT信号通路。

HER3的主要变异形式为基因扩增、蛋白过表达和点突变。目前发现在多种癌症中存在HER3的点突变,原发乳腺癌中HER3激活突变的比例为2%,胃癌中为12%,结肠癌中为11%,非小细胞肺癌中为1%,卵巢癌中为1%,头颈癌中为1%,脑胶质母细胞瘤中为1%。

 

2.HER3的主要点突变有哪些?生物学意义如何?

目前鉴定的人类肿瘤中HER3的激活突变集中在胞外结构域(ECD),主要为7个热点突变:V104, A232, P262, G284, D297, G325, T355,在胞内激酶结构域存在两个热点突变:S846I, E928G1。

HER3热点突变的生物学意义:

在野生型ERBB2(HER2)存在的情况下,HER3的点突变可以使细胞发生异常增殖,即HER3需要与HER2一起发挥功能。

即使无配体存在(EGF),只要有野生型ERBB2(HER2), HER3的点突变使下游信号通路激活,细胞增殖。

 

3.针对HER3激活点突变的药物有哪些?

HER3需要与HER2结合后发挥作用,所以理论上抗HER2的药物对HER3有效。

前临床试验结果(细胞系水平)

 

4.   曲妥珠单抗和拉帕替尼的机制、临床试验、试验结果

曲妥珠单抗属于单克隆抗体,主要作用于HER2同源二聚体蛋白的胞外结构域,拉帕替尼属于可逆的小分子酪氨酸激酶抑制剂,选择性地作用于EGFR或者HER2蛋白的胞内酪氨酸激酶结构域1。




转移性HER2阳性乳腺癌的一线治疗NCIC CTG MA.31

目的:比较拉帕替尼或曲妥珠单抗分别与紫杉烷联合治疗的临床获益

主要终点:意向性治疗无进展生存期(ITT PFS)



结论:一线治疗HER2阳性的转移性乳腺癌,拉帕替尼联合紫杉烷与曲妥珠单抗联合紫杉烷相比,具有较短的PFS,并且会产生更高的毒性与副作用。

接受过多次治疗的转移性HER2阳性乳腺癌:EGF104900

目的:比较拉帕替尼联合曲妥珠单抗与拉帕替尼单药治疗的临床获益

主要终点:意向性治疗无进展生存期(ITT PFS)

次要终点:意向性治疗总生存期(ITT OS)



结论:对于接受过多次治疗的转移性HER2阳性乳腺癌患者,拉帕替尼联合曲妥珠单抗较拉帕替尼单药治疗对患者PFS与OS有更多临床获益,6个月的总生存率提升10%,12个月的总生存率提升15%。

转移性HER2阳性乳腺癌治疗后,中枢神经系统复发率评价:CEREBEL

目的:比较拉帕替尼或曲妥珠单抗分别联合卡培他滨治疗,对第一复发部位为中枢神经系统的复发率的影响

主要终点:第一次复发的部位为中枢神经系统的复发率

次要重点:总生存期(OS)与无进展生存期(PFS)

结论:拉帕替尼与曲妥珠单抗的治疗对中枢神经系统的第一次复发影响无明显差异,综合考虑OS与PFS,曲妥珠单抗的治疗效果优于拉帕替尼。

本期小结

从此案例可以看出:
1. 针对HER3 G284R点突变,
RT-PCR只检测到了HER3mRNA高表达,IHC和FISH均未检测到,通过NGS清楚地看到具体的点突变。
2. 针对HER3点突变采用拉帕替尼联合曲妥珠单抗抗HER2疗法能获得很好的治疗效果。随着精准医学的发展,
NGS技术成熟和在临床的应用,会发现更多少/罕见变异,通过分子生物学的分析,及相关的研究结果,选择合理的药物,为患者制定更精准的个体化治疗方案,从而真正获益。


至本新闻     2017-05-18

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