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ALK耐药后何去何从 ——李必迅教授深度解读ALK阳性非小细胞肺癌耐药病例

2017-06-30

《精准医疗病例夹》


至本《精准医疗病例夹》是至本医疗科技推出的肿瘤精准治疗病例分享栏目。


主要目的:


 ? 定期呈现国内外肿瘤精准医疗精品案例

 
? 从分子机制出发,回归临床实践,邀请临床专家点评,系统而全面阐述基因与肿瘤治疗的关系

 
? 为患者临床方案的制定提供参考


特色:紧贴临床的“精准”病例解读,临床专家解析病例治疗细节,肿瘤生物学专家解读基因分子机制。



本期导读

随着分子医学研究进展及靶向药物的不断涌现,非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗已进入个体化诊疗时代,间变性淋巴瘤激酶(ALK)融合基因作为NSCLC中最重要的一个驱动基因,其发生率约为3%~8%。目前临床上用于治疗ALK阳性肺癌的药物为克唑替尼,该药物所表现出显著的有效性与安全性使之成为ALK阳性NSCLC治疗的一线用药,但是在治疗过程中仍不能避免耐药性的发生。因此二代ALK抑制剂色瑞替尼和艾乐替尼相继被FDA批准上市,这给ALK阳性NSCLC患者带来更多的治疗选择。本期病例是一位ALK阳性肺小细胞癌患者在用药后出现反复进展,最后根据基因检测结果再次使用克唑替尼治疗有效的案例。那么,是什么原因导致患者疾病反复进展?为何原本采用克唑替尼治疗出现进展最终选用该药治疗疾病又得到了很好地控制?本期《精准病例夹》邀请了在肺癌精准治疗方面有着丰富经验的广西医科大学附属肿瘤医院综合内科主任李必迅教授,为大家解读这一案例。本案例由麻省总医院癌症中心提供,于2016年发表于新英格兰医学杂志上。



李必迅  教授

广西医科大学附属肿瘤医院综合内科主任

中国老年保健医学研究会基础医学分会常委

中国医师协会内分泌代谢病协会全国委员

广西医师协会内分泌代谢病协会副会长

广西糖尿病学会副主任委员

广西中西医糖尿病分会常委

广西民族医药糖尿病协会副会长

广西抗癌协会生物医学靶向治疗分会常委

南方医科大学硕士研究生导师

广西医科大学硕士研究生导师

获广西科技进步三等奖2项


一.病例简介



基本信息

    

性别: 女性     年龄:52岁


初诊

非小细胞肺癌,FISH检测结果为ALK阳性


第一次治疗:

克唑替尼治疗,18个月后疾病进展。


第二次治疗:

基因检测结果:ALK C1156Y

ALK二代抑制剂色瑞替尼治疗,5周后疾病持续进展。


第三次治疗:

热休克蛋白抑制剂治疗,疾病快速进展。


第四次治疗:

培美曲塞联合卡铂治疗,6个月后疾病出现进展。


第五次治疗:

继续克唑替尼治疗,无效。


第六次治疗:

入组ALK三代抑制剂洛拉替尼(Lorlatinib)的I期临床研究,肿瘤显著缓解,持续治疗8个月时候,CT显示肝转移恶化,并进行了肝病灶的活检,检测耐药机制。两周后患者恶心,消化功能受影响,胆红素异常,停止使用洛拉替尼后3天入院,检查肝功能持续异常,CT检查肝转病情加重。

基因检测结果:ALK C1156Y、L1198F


第七次治疗:

低剂量诺维本(22.5mg/m2)化疗,临床症状恶化,肝衰,肝病灶活检提示存在两个耐药突变,且药敏试验显示克唑替尼对突变可能具有一定活性。


第八次治疗:

克唑替尼治疗,临床症状显著改善。


综述:

该病例是一位ALK阳性的非小细胞肺癌患者最终采用克唑替尼治疗的有效案例。患者是一位52岁女性,经诊断为ALK阳性,非小细胞肺癌,先后采用克唑替尼、色瑞替尼、培美曲塞联合卡铂治疗,洛拉替尼,低剂量诺维本化疗,其间疾病均出现进展,后对患者肝部转移病灶活检,提示有两个耐药突变出现,且药敏试验提示克唑替尼可能具有一定疗效。患者接受克唑替尼治疗,6个月后影像学评估,病灶明显缩小。


二.病例亮点解读


1. 该患者在一线治疗使用克唑替尼后获得了长达18个月的持续缓解时间,您怎么看待这个问题?临床使用克唑替尼的时候有哪些注意点? 


李必迅教授

克唑替尼是抑制Met/ALK/ROS的ATP竞争性的多靶点蛋白激酶抑制剂,具有ALK、c-MET、ROS1三个靶点。2013年CFDA批准克唑替尼用于ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的一线治疗。


本病例的患者在治疗前通过FISH检测,结果为ALK阳性,因此从治疗选择上来说,选用克唑替尼进行治疗是比较合适的。在使用克唑替尼后,患者病情获得了长达18个月的持续缓解时间,说明肿瘤对该药物的治疗存在显著的响应。近年来,多项临床试验显示克唑替尼治疗非小细胞肺癌的中位无进展生存期大约在9个月左右,而该患者使用克唑替尼后疾病控制时间已达到普通患者的两倍,作为临床工作者,这是我们非常希望看到的情况。 


在过去临床使用克唑替尼前必须明确患者的病理类型(如肺腺癌)以及基因变异情况(ALK阳性),但随着以NGS高通量检测技术的成熟和临床应用,我们发现其他基因以及ALK不同的变异类型对克唑替尼的疗效有着直接的相关性,比如新写入NCCN指南的ROS1和MET 14外显子跳跃对克唑替尼敏感,ALK点突变(L1196M、F1174L 和 G1269S)以及ALK扩增的出现会提示耐药,这些都提示我们单纯用FISH检测ALK已经逐渐不能够满足我们对患者治疗的需求,多基因多变异的检测能够给我们治疗带来更多的提示信息。其次副作用也是临床用药考虑的注意点,在服用该药物后会存在哪些副作用以及出现副作用后需要做哪些相关的处理措施,都是我们应该认真考虑和对待的事情。


克唑替尼的临床数据汇总


2.二代ALK抑制剂色瑞替尼,仅仅持续了5周就进展了,您怎么看这个问题? 


李必迅教授

这是我们临床常会碰到的问题,在使用靶向药物拥有更高疗效获益的同时,耐药也是我们不得不面对的问题。一般在一代抑制剂耐药后我们会考虑使用二代或者三代抑制剂去继续治疗期望能够获得持续的药物应答。基于这样的出发点,该患者也在一代ALK抑制剂发生耐药后优先选择了二代ALK抑制剂色瑞替尼,但仅仅维持了5周就进展了,这确实值得我们临床医生认真思考。


色瑞替尼作为第二代ALK抑制剂,于2014年就被FDA批准用于治疗克唑替尼耐药的非小细胞肺癌。而在该患者身上为什么那么快就进展?这个时候NGS的检测结果给了我们答案,通过活检我们发现了ALK出现了C1156Y的突变,该位点的突变导致酪氨酸激酶结构域发生了变化,此时色瑞替尼不能与之进行有效的结合。这也就提示我们,如果这个患者在之前就通过NGS检测到了C1156Y突变,通过目前我们对ALK基因的了解,我们也许就不会考虑色瑞替尼而选用其它更适合的靶向药物或者化疗进行治疗。因此,在肿瘤治疗过程中,一定要清楚的掌握患者肿瘤发生的基因突变信息,了解信号通路及相关分子作用机制,正确选择药物。NGS高通量以及检测全面的特点能够很好的辅助医生进行更精准的治疗。


ALK抑制剂的耐药机制


3.这位患者在使用第三代ALK抑制剂后出现的耐药位点很幸运的对第一代ALK抑制剂有效,肿瘤获得了很好的控制,您怎么看待这个问题?如果是您,您会建议患者在每次进展都活检进行基因检测吗?


李必迅教授

患者通过化疗获得了6个月的疾病控制后再度进展,这时候患者很幸运的遇到了第三代ALK抑制剂洛拉替尼(Lorlatinib)的I期临床试验,肿瘤再度获得显著的缓解。这其实是个很好的例子,我们可以告诉我们患者,医学在发展,肿瘤药物也在不断研发中,也许在现在没有合适的药物,但只要保持乐观心态积极接受治疗,也许有一天,适合你的药物就出现了。


患者在使用第三代ALK抑制剂获得了8个月的疾病控制后发生肝转移,基于之前的经验,主治医生进行了肝转移灶的活检并进行了NGS检测,结果显示在原有C1156Y的耐药突变外又出现了一个新的耐药突变L1198F突变,而这个突变是之前没有报道过的突变,患者耐药时出现也意味着这极有可能是第三代ALK抑制剂的耐药突变位点,随后体外试验结果表明:ALK 发生 L1198F 突变会导致三代TKI耐药,但L1198F与C1156Y两个点突变同时存在时,对克唑替尼再度敏感,患者经克唑替尼治疗6个月后评估病灶显著缩小。需要特别注意之前当只发生C1156Y突变时,尝试换回克唑替尼并未成功,这真是非常有意思的病例。


临床肿瘤的治疗有时就是这样,往往之前治疗无效的耐药药物可能就在后期治疗中发挥效果,但过去我们往往是凭经验来尝试,但通过NGS这类基因检测技术的临床应用,能从分子水平层面真正告知我们其中可能的原因,在肿瘤每一步的治疗过程中做好相关基因检测,通过肿瘤突变信息指导临床用药往往能达到事半功倍的效果。因此我们也建议患者在每次调整用药方案前,如果有条件应尽可能的进行基因检测,不管在选择靶向药物,还是提示耐药、化疗敏感性方面都可以帮助医生更好的了解患者的病情,从而更好的指导临床用药方案的选择。



纵观患者治疗历程,克唑替尼初治后经多次耐药后仍对克唑替尼敏感(出现了新的突变)


4.这位患者如果现在是您的患者,您会怎么建议她进行治疗? 


李必迅教授:

如果这个患者是我的患者,我会建议患者在每次更换治疗方案前进行基因检测,通过突变信息了解肿瘤进展原因,将微观层面肿瘤分子分型和宏观层面的疾病临床表现进行结合,帮助后续指导用药。


目前为止,在中国克唑替尼是治疗晚期ALK阳性NSCLC患者的一线标准治疗。当患者一开始出现ALK阳性,可以考虑使用克唑替尼,亦或使用ALK抑制剂和化疗的序贯方案,期望让患者在一线治疗就获得尽量长的疾病控制时间。当发生耐药,有条件的情况下优先进行NGS检测,不同于EGFR-TKI的耐药机制,ALK抑制剂的二次突变耐药机制具有多样性,不同位点以及变异类型和选择第几代ALK抑制剂有着直接的联系。对于已知的耐药位点我们可以选择对应敏感的ALK抑制剂进行治疗,对于那些未知的我们需要病理学家以及科研专家帮助回答这些突变位点的临床意义,不断探索ALK抑制剂的耐药机制,以指导新药研发和临床用药。


ALK抑制剂目前处于百花齐放的状态,今年ASCO也有很多相关的临床数据,如ALEX等。这绝对是对ALK变异肺癌患者的福音,同时也不断提醒临床医生在面对将来有多个ALK抑制剂选择时,需要更加重视治疗前的基因检测。


三、分子机制解析


关于本病例中提到的ALK融合基因,克唑替尼等ALK抑制剂相关信息,我们邀请了至本医疗科技医学部进行相关补充解析。


 

1.   ALK基因简介及主要变异形式


ALK是一种间变性淋巴瘤激酶(Anaplastic Lymphoma kinase, ALK),2007年发现在肺癌患者中由于染色体倒位形成棘皮动物微管相关类蛋白4(EML4)基因与ALK 基因的融合/重排(EML4-ALK),促使肺癌发生和进展目前在肺癌患者中已发现至少26种具有功能活性的ALK融合变异类型,其中EML4-ALK为最常见融合类型。


ALK融合常见于不吸烟或少吸烟肺腺癌患者,阳性检出率~5%。ALK融合与EGFR突变一般是互相排斥的。ALK激酶区域基因突变是另一种变异类型,其通常与ALK抑制剂耐药相关。主要包括:L1196M、L1152R、G1202R、G1269A、1151Tins、S1206Y、C1156Y、F1174C、D1203N和L1198F。除基因融合、基因突变外,ALK还有基因扩增和基因缺失两种变异类型,其均与ALK抑制剂耐药相关。




ALK基因在主要肿瘤中变异频率



 

2.   克唑替尼


克唑替尼(PF-02341066, Xalkori, Pfizer )是由辉瑞公司研制的抑制Met/ALK/ROS的ATP竞争性的多靶点蛋白激酶抑制剂,具有ALK、c-MET、ROS1三个靶点。 


2011年FDA批准克唑替尼用于EML4-ALK 阳性晚期非小细胞肺癌的一线治疗,2013年CFDA批准克唑替尼用于ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的一线治疗。 


克唑替尼治疗ALK阳性NSCLC的III期临床试验显示ORR达60%,PFS为8-10个月,改善并延长总OS。克唑替尼初始治疗效果良好,但ALK 融合的肿瘤患者通过 ALK 基因扩增或者二次突变(L1196M、F1174L 和 G1269S 等),经常在治疗 1 年内耐药并出现疾病复发。 


 

3.   色瑞替尼


色瑞替尼 (LDK378, Celgene )是由诺华公司研制的ALK抑制剂,对表达EML4-ALK、NPM-ALK融合蛋白的细胞有抑制作用,能够克服克唑替尼耐药性。 2014年FDA批准色瑞替尼作为ALK阳性非小细胞肺癌特效药,用于克唑替尼耐药或不耐受的患者。 一项 II 期临床实验表明,对于之前接受过化疗或克唑替尼治疗 ALK 阳性非小细胞肺癌患者,无论是否存在脑转移,色瑞替尼治疗的总缓解率为 38.6%,疾病控制率 77.1%,中位缓解时间为 1.8 个月,中位缓解持续时间为 9.7 个月,中位无进展生存(PFS)期为 5.7 个月(NCT01685060) 。



 

4.   一代二代三代ALK抑制剂使用有效的机理和原因?


ALK抑制剂可与酪氨酸激酶结构域特定区域结合,进而起到抑制其激酶活性的作用。


不同ALK抑制剂与激酶结构域结合位点不同。


当ALK激酶结构域发生基因突变时,其氨基酸改变影响蛋白空间结构以及ALK抑制剂的结合,进而导致耐药现象的出现。



5.   ALK的检测方法有哪些? NGS检测ALK融合的优势有哪些?


ALK融合基因检测方法:目前用于ALK融合基因的检测方法除了NGS法以外,还有有荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization, FISH)、IHC和逆转录聚合酶链反应 (reverse transcriptase-polymerase chain reaction, RT-PCR) 等。


FISH能特异和灵敏地检测出ALK融合基因,是目前检测ALK融合基因的首选方法,在克唑替尼上市时被美国食品药品管理局(Food and Drug Administration, FDA) 批准为EML4-ALK阳性NSCLC的伴随诊断方法。IHC法虽然也能够检测ALK基因融合,但其作为ALK融合基因的初筛手段,如疑似假阴性或假阳性,仍然需FISH或NGS等方法确认。


与FISH和IHC等传统方法相比,NGS一次可将所有ALK融合形式全部检测,性价比更高;NGS有助于发现新的ALK融合形式;NGS在检测ALK基因融合的同时还可检测ALK基因点突变,为后续ALK抑制剂药物选择及耐药预测提供依据。



本期小结

从此案例可以看出:

1. ALK抑制剂的耐药机制和EGFR-TKI完全不同,不同位点突变以及变异类型和不同ALK抑制剂的选择有着直接的联系。

2. 对耐药肿瘤的再活检,充分了解肿瘤的细胞生物学特征和分子分型尤为重要。

3. NGS高通量以及检测变异类型全面的特点能够很好的辅助医生进行更精准的治疗。

参考文献:

1.Alice T. Shaw, Luc Friboulet, Ignaty Leshchiner, Resensitization to Crizotinib by the Lorlatinib ALK Resistance Mutation L1198F[J]. N Engl J Med. 2016, 374(1): 54–61.

2. Annals of Oncology 27 (Supplement 3): iii4–iii15, 2016 doi:10.1093/annonc/mdw301

3. Cancers (Basel). 2015 Jun; 7(2): 763–783.

4. J Hematol Oncol. 2015; 8: 17.

至本新闻     2017-06-30

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