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肝细胞肝癌治疗新尝试——曹景玉教授解读PIK3CA基因变异的肝癌患者mTOR抑制剂治疗有效案例

2017-05-05


《精准医疗病例夹》

至本《精准医疗病历夹》是至本医疗科技推出的肿瘤精准治疗病例分享栏目。


主要目的:


 ✔ 定期呈现国内外肿瘤精准医疗精品案例

 
✔ 从分子机制出发,回归临床实践,邀请临床专家点评,系统而全面阐述基因与肿瘤治疗的关系

 
✔ 为患者临床方案的制定提供参考


特色:紧贴临床的“精准”病例解读,临床专家解析病例治疗细节,肿瘤生物学专家解读基因分子机制。


本期导读

PI3K/AKT/mTOR 信号通路可以调节不同的细胞功能,包括细胞增殖、生存、代谢及下表骨架重组促进肿瘤发生。依维莫司则是阻断哺乳动物雷帕霉素标靶 (mTOR) 的专一蛋白质,可以干扰癌症细胞的生长、分化和代谢,已被 FDA 批准用于治疗神经内分泌瘤、晚期肾细胞癌、肾错构瘤和结节性硬化症,乳腺癌和结节性硬化症患者的室管膜下巨细胞性星形细胞瘤。本期病例就是一位PIK3CA 基因变异的 HCC(肝细胞肝癌)患者尝试用 mTOR 抑制剂有效的案例。那么跨适应症尝试使用 mTOR 抑制剂的依据是什么?本案例中多次治疗策略的选择又给我们什么样的启示?本期《精准病例夹》邀请了在肝癌精准治疗方面有着丰富经验的青岛大学医学院附属医院肝胆胰外科主任医师曹景玉教授,为大家解读这一案例。该案例由美国研究者报道,发表于2014年2月的《Oncotarget》杂志上。


曹景玉 教授

青岛大学医学院附属医院肝胆胰外科主任医师

黄岛院区肝胆胰外科病区主任

主任医师、医学博士

欧美同学会医师协会肝胆分会委员

中华医学会山东省普外科分会委员

兼手术学组副组长

山东省抗癌协会肝胆胰外科青年委员会

副主任委员

青岛市医学会普外科分会副主任委员


一、病例简介

基本信息:


性别: 女性     年龄:51岁  


初诊:丙型肝炎和肝硬化相关HCC,一线索拉非尼治疗。

治疗结果:1.8个月后进展。

第二次治疗:西罗莫司(4mg/d/口服)联合伏立诺他(300mg/d/口服);

检测结果:NGS检测: PIK3CA-H1047R , CTNNB1-S37C , PTPRD-S1845fs*2 ;

治疗结果:肿瘤缩小15%,3.8个月后进展。


第三次治疗:依维莫司(10mg口服/每隔一天)联合帕唑帕尼(600mg口服/每隔1天);

治疗结果:2个月后肿瘤缩小11%,0.9个月后再次进展。

第四次治疗:厄洛替尼(100mg/d/口服)联合praletrexate;


治疗结果:2.1个月后进展。

综述:

该病例是一位PIK3CA基因变异的HCC(肝细胞肝癌)患者尝试用mTOR抑制剂治疗的有效案例。患者是一位51岁女性,初诊为丙型肝炎和肝硬化相关HCC,一线索拉非尼治疗1.8个月后进展。经NGS检测发现PIK3CA-H1047R , CTNNB1-S37C , PTPRD-S1845fs*2点突变。遂选择西罗莫司联合伏立诺他治疗,3.8个月再次进展后选择依维莫司联合帕唑帕尼治疗,2个月后肿瘤缩小11%,0.9个月后再次进展。最后选择厄洛替尼联合praletrexate治疗2.1个月后进展。

二、病例亮点解读

 1. 该病人整体多次进展且都非常快,可能的原因是什么?应该如何采取治疗方案?


曹景玉教授:


从本病例可以看出,首先根据经验用药,采用了靶向治疗药物——索拉非尼。但是在临床中,有的患者用索拉菲尼效果比较好,但有的患者效果并不好,这可能是因为存在突变靶点的不同,起作用的通路不同,所以作用效果也会不同。

 

这个患者服用索拉非尼1.8月后出现了进展,经过基因检测,发现了突变。根据突变采用了mTOR通路的抑制剂西罗莫司和依维莫司,虽然是有效的,但是在短期的几月内也会有进展,有可能肿瘤在进展过程中,会发生再突变的情况。这时候最好是对复发和进展的病灶进行基因检测,和第一次的检测结果对比,看是否有所不同。


最后,这个患者用了厄洛替尼,但是发现没有效果。因此,在有条件的情况下,还是应该尽可能的获取患者的组织标本,进行基因检测,来指导我们用药。现在小分子的靶向药物特别多,但作用的靶点和作用机制却是不一样的,单纯的靠经验用药可能不会出现太大效果。所以我建议在尽可能摸清突变位点的情况下,根据突变情况来推荐相应的药物,这样效果会更好些。另外如果出现耐药的情况,也要想到是否是肿瘤突变发生了变化。根据这个病例,我们可以看出,基因检测对病人的治疗是非常有帮助的。



 2. 为什么在多个变异存在的情况下,最后选择mTOR抑制剂治疗方案?



曹景玉教授:


一般情况下,如果存在多个变异的话,我们就要查阅已有文献,根据文献查看在通路里哪个变异起到更主要的作用。比方说,我们用一个药物阻断了某个通路,结果效果比较明显,说明这个通路起到了主要作用。那么如果作用效果不明显,则说明还有其他通路共同在起作用,那么就有可能需要联合用药,如果单纯用一个靶向药物,可能作用效果就不太好。



 3.本案例跨适应症尝试使用mTOR抑制剂的依据是什么?



曹景玉教授:


在临床上,对于某一种疾病,如果它的某一种突变是常见的,我们在治疗的时候,可以经验性用药。例如,肝癌中有VEGF突变的话,运用抑制血管生长作用的索拉非尼是有效的,但是有时候会发现在肝癌里面,存在一些其他基因的突变,而且恰恰是在肺癌里面常见的,那我们用治疗肺癌的靶向药物来治疗肝癌,同样会受到非常好的效果,这在临床上叫异病同治

 

异病同治的基础是突变位点是相同的。我们作用的是靶点而不是单纯的疾病。所以这就出现了以前索拉菲尼主要是治疗肾癌,后来发现它在肝癌里也有效的,再后来肝癌适应症也就批准用索拉菲尼了。所以大家对疾病和靶点认识多了以后,可能会继续扩展一个药物的适应症。


 4.后续选择厄洛替尼联合praletrexate治疗的原因是什么?



曹景玉教授:


厄洛替尼主要是EGFR抑制剂,因为EGFR在很多肿瘤里面是高表达的,所以根据经验认为这名患者可能有EGFR变异,用厄洛替尼可能是有效的。但事实证明是失败的,这就是因为没有客观的依据,只是根据一种经验,但是经验里面就可能会出现失败。如果说患者正好有EGFR的过表达,那么用厄洛替尼来就会有一定的效果。


 5.在用依维莫司进行第二次治疗之后疾病进展,根据您的治疗经验,可以选择什么方法进行后续的治疗?



曹景玉教授:


可以对进展病灶进行活检,或者有手术机会进行切除,再进行检测。根据新的变异来做新的选择,而不是随便用一个靶向药物。一般的化疗药物都是毒性药物,对正常细胞有作用,对肿瘤细胞也有作用,而靶向治疗作用的点是更精准的。所以经验用药可能会更令患者失望。因为需要药物与患者变异相吻合,这还是相对比较困难的。所以最好还是在基因检测的基础上来进行治疗。

三、分子机制解析

关于本病例中提到的PIK3CA、CTNNB1、PTPRD、依维莫司及其作用机制,我们邀请了至本医疗科技的李艳琳进行补充解析。



李艳琳 硕士

本医疗科技 医学联络官
中国医科大学分子肿瘤药理
学硕士

发表多篇SCI论著

多年肿瘤相关分子检测相关工作经验,

对基因及靶向治疗方面的应用有深刻的了解



 1. PIK3CA


PIK3CA基因编码磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)的P110α催化亚基,它是由酪氨酸激酶受体(如EGFR和HER2等)驱动的通路中的一个完整的信号分子。其在活化状态,PI3K由一个p85调节亚基和一个p110催化亚基组成。典型的PI3K信号级联放大是激活的PI3K将PIP2转化为PIP3,触发AKT(蛋白质激酶B)磷酸化水平升高及下游哺乳动物mTOR激酶激活。PI3K/AKT/mTOR信号通路调节不同的细胞功能。包括细胞增殖、生存、代谢及下表骨架重组促进肿瘤发生。

 

PIK3CA在肝癌突变比例是7%。


2. CTNNB1、PTPRD


CTNNB1编码β-catenin,是一种多功能蛋白质,构成细胞之间的粘着连接(adherens junctions,AJs)。AJ调节细胞生长细胞之间连接,这对于上皮细胞之间的产生以及维持是必须的。β-catenin可以锚定骨架蛋白负责细胞之间的接触抑制信号,在上皮膜完整时使细胞停止细胞分裂;β-catenin还可与APC基因产物结合(APC是结肠腺瘤息肉病高突变基因)。CTNNB1突变会引起结直肠癌(CRC)、毛母质瘤(PTR)、成神经管细胞瘤(MDB)以及卵巢癌。可变剪接产生不同的转录变异体编码相同的蛋白质。和CTNNB1相关的信号通路包括免疫系统以及G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptor, GPCR)信号通路。

 

CTNNB1在肝癌突变比例是19%。

 

PTPRD为肿瘤抑制基因,在HCC突变比例仅1%。

 

3. PIK3CA、CTNNB1和PTPRD参与的细胞通路



 4依维莫司适应症及其作用机制


药物靶点:mTOR。

 

FDA批准的适应症的肿瘤:神经内分泌瘤、晚期肾细胞癌、肾错构瘤和结节性硬化症,乳腺癌和结节性硬化症患者的室管膜下巨细胞性星形细胞瘤。

 

CFDA批准的适应症的肿瘤:晚期肾细胞癌,结节性硬化症患者的室管膜下巨细胞性星形细胞瘤。

 

作用机制:依维莫司则阻断哺乳动物雷帕霉素标靶(mTOR)的专一蛋白质,干扰癌症细胞的生长、分化和代谢。此mTOR途径在一些人肿瘤内调节异常。依维莫司与细胞内蛋白质FKBP-12结合,形成抑制络合物,从而抑制mTOR激酶活性,同时降低mTOR的下游效应物S6核糖体蛋白激酶(S6K1)和真核延伸因子4E结合蛋白(4E-BP)的活性。此外依维莫司抑制低氧诱导因子(如HIF-1)的表达和降低血管内皮生长因子(VEGF)的表达,体内外研究均显示可降低细胞增生、血管生成和葡萄糖摄取。


本期小结

从此案例可以看出:
1.通过基因检测摸清突变位点的情况,来推荐相应的药物,这样效果会比单纯的经验用药更好。
2.
靶向药物作用的是靶点而不是单纯的疾病,在突变位点相同的基础上,可以异病同治。随着对疾病和靶点认识的增多,可以继续扩展一个药物的适应症。
3. 一般的化疗药物都是毒性药物,对正常细胞有作用,对肿瘤细胞也有作用,而靶向治疗作用的点是更精准的。
经验用药可能会更令患者失望,因为需要药物与患者变异相吻合,这还是相对比较困难的,所以最好还是在基因检测的基础上来进行治疗。


参考文献:

1. Filip Janku, Ahmed O. Kaseb, Apostolia M. Tsimberidou, et al. Identification of novel therapeutic targets in the PI3K/AKT/ mTOR pathway in hepatocellular carcinoma using targeted next generation sequencing[J]. 

 Oncotarget, 2014, 5(10): 3012-3022.


               

至本新闻     2017-05-05

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