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柳暗花明?!——刘莉教授深度解读胆管癌HER2基因扩增案例

2017-06-15

《精准医疗病例夹》


至本《精准医疗病例夹》是至本医疗科技推出的肿瘤精准治疗病例分享栏目。


主要目的:


✔ 定期呈现国内外肿瘤精准医疗精品案例

 
✔ 从分子机制出发,回归临床实践,邀请临床专家点评,系统而全面阐述基因与肿瘤治疗的关系

 
✔ 为患者临床方案的制定提供参考


特色:紧贴临床的“精准”病例解读,临床专家解析病例治疗细节,肿瘤生物学专家解读基因分子机制。



本期导读

胆管癌是来源于胆管上皮细胞的一种高度侵袭性恶性肿瘤,占肝胆肿瘤的10%~15%,发病率和病死率在世界范围内呈增加趋势。临床上大多数胆管癌患者被确诊时病情已到晚期,失去了手术治疗机会,只能采取放化疗,患者总体预后较差。曲妥珠单抗是一种抗HER2受体的人源化单克隆抗体,可以与细胞表面HER2受体的胞外结构域结合,阻断信号传导,已被FDA批准用于治疗HER2过表达的乳腺癌、转移性胃腺癌和胃食管交界腺癌。本期病例就是一位HER2扩增的胆管癌患者采用曲妥珠单抗有效的案例。那么目前胆管癌的临床治疗手段如何?本病例中针对HER2扩增采用曲妥珠单抗联合紫杉醇治疗又给我们什么样的启示?本期《精准病例夹》邀请了在胆道精准治疗方面有着丰富经验的刘莉教授,为大家解读这一案例。本案例由Woodland Healthcare中心提供,于2011年发表于高分杂志《Journal of Clinical Oncology》上。


刘莉 教授

二级教授,博士生导师

主要从事肝脏肿瘤疾病的基础研究与临床诊疗工作

主持国家自然科学基金、国家重大研究计划项目等8项

近5年在Gastroenterology等国际重要期刊发表文章16篇

2015年被聘为广东省“珠江学者”特聘教授

2016年被评为广东省特支“百千万”领军人才


一.病例简介



基本信息

    

性别: 女性     年龄:45岁


初诊

胆管癌,肺转移。

用药前患者肺部CT检测


第一次治疗:

吉西他滨联合顺铂化疗4个月,疾病进展。


第二次治疗:

吉西他滨联合卡培他滨化疗6个月,疾病持续进展。


第三次治疗:

吉西他滨和奥沙利铂治疗2个月,疾病进展,进入临终关怀。


第四次治疗:

FISH法检测HER2扩增;给予曲妥珠单抗联合紫杉醇,咳嗽和气短症状快速缓解;9周后肺部转移病灶明显缩小


给予曲妥珠单抗联合紫杉醇治疗后肺部转移灶明显缩小


综述:

该病例是一位HER2基因扩增的胆管癌患者采用曲妥珠单抗联合紫杉醇治疗有效的案例。患者是一位45岁女性,经诊断为胆管癌合并肺转移,先后采用吉西他滨联合顺铂、吉西他滨联合卡培他滨、吉西他滨和奥沙利铂治疗,其间疾病均出现进展,后经FISH检测发现HER2扩增,遂选择曲妥珠单抗联合紫杉醇治疗,9周后对患者肺部CT进行检测,发现病灶明显缩小。


二.病例亮点解读


1. 胆管癌每年新发病例有多少?现有的治疗手段如何?


刘莉教授

胆管癌统指胆管系统衬覆上皮发生的恶性肿瘤,按发生的部位可分为肝内胆管癌和肝外胆管癌。胆管癌是胆道系统常见的恶性肿瘤之一,胆管癌占所有消化道肿瘤3%,其中肝内胆管癌的发生率约为0.2-96例/10万人。根治性切除是胆管癌唯一的治愈方式,也是患者获得长期生存的唯一有效治疗方式,对于无法手术切除的患者,根据严格的临床指征可选择肝移植治疗,治疗手段还包括姑息性治疗如姑息性肿瘤切除、胆道引流、放射治疗和化学治疗。


2. 这个个案报道治疗过程并不复杂,而且仅通过HER2扩增对联合曲妥珠单抗和紫杉醇快速缓解,但是能在2011年发表在高分杂志JCO上,请您谈谈这个文章对于我们目前NGS指导下胆管癌等肝胆肿瘤的治疗感想?


刘莉教授

这个患者采用了3种化疗方案,均提示肿瘤进展,最后通过检测HER2,发现HER2扩增而给予了曲妥珠单抗加紫杉醇,患者达到PR,有效地改善了患者的症状,提高了患者生存期。这是非常有意义的一件事情,这也提示对于胆管癌我们可以进行HER2检测,可以使部分患者受益,对临床提供了一个很好的思路。

 

当然,在2012年检测的手段还是受限的,只能做部分单基因的检测,随着科技的发展,我们现在可以进行基因测序,在NGS指导下进行用药,这是在以前想到都不敢想的。

 

目前推荐对于肿瘤患者,最好尽早地选择合适的治疗方案,这样可以有效提高患者生存率。而由于癌症的成因是极为复杂多样的,即使发生在同一器官同一部位,不同的患者也会有着不同的遗传背景,而导致药效截然不同。因此,进行基因检测可以对我们的治疗更有针对性,达到精准治疗的目的。常规的治疗方案就像是狂轰乱炸焦土方案,而在NGS指导下的用药,好比跟踪定向、专门打击目标的导弹。


3. 是否肝胆肿瘤的患者更应该通过明确基因变异情况,寻找靶向治疗的机会?您怎么看?


刘莉教授

是的。因为肝胆肿瘤的治疗手段少,目前肝癌只有索拉非尼一个靶向药物,但有效率不高,而对于胆管癌目前根本没有靶向药物,这就更需要我们基因检测,寻找合适的靶向药物。此外,如果我们有足够数量的患者做基因检测,我们也可以筛选出哪些患者更适合靶向药物,如索拉非尼,可以节约患者的成本,提高生存期。


三、分子机制解析


关于本病例中提到的HER2扩增、曲妥珠单抗等信息,我们邀请了至本医疗科技的医学联络官李艳琳进行补充解析。

李艳琳 硕士

至本医疗科技  医学联络官

中国医科大学分子肿瘤药理学硕士

发表多篇SCI论著

多年肿瘤相关分子检测相关工作经验,

对基因及靶向治疗方面的应用有深刻的了解


1.  HER2基因介绍及主要变异形式


ERBB2(又名HER2/neu)基因编码受体酪氨酸激酶HER2,属于人类表皮生长因子受体家族(HER)。

HER2与EGFR同属于人类表皮生长因子受体家族,主要参与MAPK和PI3K信号传导通路。在多种肿瘤中,存在HER2的基因扩增与点突变。


HER2扩增:HER2基因的扩增可能会导致HER2蛋白的过表达,需要IHC方法进一步验证。


HER2蛋白过表达:造成HER2信号通路的过度激活,即乳腺癌的HER2阳性,可以选择抗HER2治疗-曲妥珠单抗或帕妥珠单抗等。


HER2在胆管癌中扩增比例为0.9%~8.5%,在胆囊癌中扩增的比例是13%。


2.  肝门部胆管癌诊断和治疗



3.  曲妥珠单抗作用机制及相关适应症


药物靶点:HER2


FDA批准的适应症:1. HER2过表达的乳腺癌;2. HER2过表达的转移性胃腺癌和胃食管交界腺癌


CFDA批准适应症:1. HER2阳性的转移性乳腺癌,术后化疗和放疗后的HER2阳性乳腺癌辅助治疗;2. HER2阳性的转移性胃腺癌或胃食管交界腺癌


本期小结

从此案例可以看出:

1. HER2在胆管癌中扩增比例为0.9%~8.5%,在胆囊癌中扩增的比例是13%,HER2在胆道肿瘤中突变比例较高。不同的胆管部位,肿瘤相关的变异基因也有很大的差异,因此目前需要通过NGS检测,来明确具体突变位点的情况,来推荐相应的药物,这样效果会比单纯的经验用药更好。

2. 上个月,美国FDA批准KEYTRUDA治疗带有微卫星不稳定性高(microsatellite instability-high,MSI-H)或错配修复缺陷(mismatch repair deficient,dMMR)的实体瘤患者。这是美国FDA批准的首款不依照肿瘤来源,而是依照生物标志物进行区分的抗肿瘤疗法,具有里程碑式的意义。这对肝胆肿瘤的治疗而言,很有借鉴意义和价值。

3. 近几年,免疫治疗在实体肿瘤治疗上的进展也同样令人鼓舞,或许在未来的肝胆肿瘤治疗中,靶向治疗联合免疫治疗有可能带来更大的突破。


参考文献:

1. Lisa Y. Law. Dramatic Response to Trastuzumab and Paclitaxel in a Patient With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Positive Metastatic Cholangiocarcinoma[J]. Journal of Clinical Oncology, 2012, 30(27): 271-273.




至本新闻     2017-06-15

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