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必然的遇见--方维佳教授深度解读混合型肝细胞癌和胆管癌EGFR-R521K变异案例

2017-04-20

《精准医疗病例夹》

                         
至本《精准医疗病历夹》是至本医疗科技推出的肿瘤精准治疗病例分享栏目。

主要目的:                
                ✔ 定期呈现国内外肿瘤精准医疗精品案例                
                ✔ 从分子机制出发,回归临床实践,邀请临床专家点评,系统而全面阐述基因与肿瘤治疗的关系                
                ✔ 为患者临床方案的制定提供参考                
 特色:紧贴临床的“精准”病例解读,临床专家解析病例治疗细节,肿瘤生物学专家解读基因分子机制。
           

本期导读       

混合型肝细胞癌和胆管癌占原发性肝癌的1.0%-14.2%,预后差且无标准治疗方案。本病例正是这样的一位患者。在常规化疗复发转移后,经NGS检测发现EGFR-R521K突变,联合厄洛替尼和贝伐珠单抗达到完全缓解。            
本期病例夹,至本医疗科技荣幸邀请到有丰富临床经验浙大一院的方维佳教授,请他对混合型肝细胞癌和胆管癌精准治疗病例进行深度解析。            
混合型肝细胞癌和胆管癌有哪些特点?经基因测序后如何行有效的治疗选择?临床疗效,治疗相关的毒副作用如何平衡?            
敬请阅读本期病例夹,以上问题您将一一找到答案!
         

方维佳 教授

                   浙大一院肿瘤细胞生物治疗中心主任、博士                  
               副主任医师、硕士生导师                  
               香港大学  访问学者                  
               美国印第安纳大学 访问学者                  
         国家自然基金面上项目 获得者
           

病史
初诊

77岁,女性患者,病理诊断为混合型肝细胞癌/胆管癌。接受肝切除术且手术切缘阴性,临床分期与IV期一致                  

第二次治疗

8个周期吉西他滨单药辅助化疗;6个月后MRI发现复发转移病灶。

第三次治疗

最初的活检标本进行NGS检测发现 EGFR-R521K 突变,使用EGFR-TKI厄洛替尼和贝伐珠单抗;

7个周期后MRI显示腹膜病灶完全缓解。继续用药2个月,MRI提示疾病无复发。之后停药6个月,MRI提示疾病未复发。

第四次治疗

1个月后腹水增加且腹痛加强。重新联合厄洛替尼和贝伐珠单抗,腹水快速减少且腹部疼痛缓解。后续由于高血压和胸痛停止贝伐珠单抗单独服用厄洛替尼150mg/d, 3个月后MRI显示疾病SD,接着单药厄洛替尼约1年,显示疾病SD且未发生。

          

治疗前治疗后

 综述:
这是一例混合型肝细胞癌和胆管癌患者,经基因检测发现EGFR-R521K突变,使用厄洛替尼和贝伐珠单抗;病灶完全缓解。病情反复后,根据临床不良反应调整选择单药维持治疗,获得满意的临床疗效。

 提示:                                      
NGS能够同时检测多种基因变异类型,指导联合靶向用药              
对于肝癌患者可进行分子检测并探索对靶向药物的使用
           

病例点评

1. 混合型肝细胞癌合并胆管癌有什么特点?发病比例多少?


方维佳教授:        
     混合型肝癌和胆管癌(combined hepatocellular carcinoma and cholangiocarcinoma,CHCC-CC)是除肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)和肝内胆管癌(Intrahepatic cholangiocarcinoma, ICC)之外的另一种原发性肝癌。以组织中同时含有HCC和ICC成分为主要特征,临床上较为少见,占原发性肝癌的1.0%-14.2%。        
我国东方肝胆医院分析1982-2009年诊治的31000例原发性肝癌,其HCC, ICC, CHC发病率分别在92.3%,6.7%,和1.9%。        
研究表明,CHC中的HCC及ICC细胞可能来自同一克隆,均来自于具有双向分化的肝脏干细胞。        
CHC往往兼具有HCC和ICC的生物学行为,肿瘤细胞侵袭能力较强,导致临床结局不佳。        
目前没有明确针对CHCC-CC的标准治疗方案,手术切除是目前治疗CHCC-CC的常见方法。对于无法手术的患者考虑局部或者全身治疗。一些研究对混合型肝癌患者术后中位OS进行了统计学分析,得到的结论不同。混合型肝癌患者术后中位OS和胆管细胞癌相似,但明显低于肝细胞癌,但由于入组患者量有限,该结论存在争议。
             


 2.您怎么看EGFR突变混合型联合使用厄洛替尼和贝伐珠单抗而不是单独使用EGFR-TKI药物?


方维佳教授:        
     EGFR突变和过表达在人胆管癌细胞中常见。一项II期临床试验入组42例晚期胆道肿瘤患者给予厄洛替尼(150mg/d), 中位OS和PFS分别为7.5个月和2.6个月,由于入组患者量少无法确定疗效是否与EGFR表达有关。另外一个类似的研究使用EGFR抑制剂西妥昔单抗,同样未得到可延长PFS和OS的结论。本案例患者EGFR-R521K多态性在混合型肝细胞癌和胆管癌中的功能不明确,该多态性位于EGFR基因CT2区域,证实在结直肠癌和头颈鳞癌中接受抗EGFR治疗可提高临床疗效。      

    VEGF是血管生成重要因子,促进肿瘤的生长和转移,在胆道肿瘤中表达比例为30-50%,且与预后差相关。在一项II期临床试验中发现,53例不可切除胆道肿瘤中,联合厄洛替尼和VEGFR抑制剂贝伐珠单抗患者耐受良好,12%患者PR且中位持续有效时间为8.4个月,51%患者SD。

本案例中EGFR-R521K在混合型肝细胞癌和胆管癌中作用不明确,结合已有的临床试验,VEGFR抑制剂贝伐珠单抗和EGFR-TKI联合使用,提高胆道肿瘤临床疗效的基础,考虑联合厄洛替尼和贝伐珠单抗。


     



3.厄洛替尼联合贝伐珠单抗腹膜病灶CR,是否应该停药?                                                                  


方维佳教授:          
通常来讲,效不更方的原则是适用的。

在这个病例当中,整个治疗疗效非常显著,毒性合理可控,同时根据病人的副反应及时调整用药。

因此从治疗的疗效,包括依从性,都是非常成功的。                  

4. 如何看待肝癌精准治疗NGS在临床的价值?


方维佳教授:          
这个案例,经深度测序,从海量的基因信息中,做系统生物信息分析,找到了两个药物联合的最佳靶点。

肝胆肿瘤治疗,近年获得了显著的进步。以手术为基础的传统化疗,介入治疗,靶向治疗,免疫治疗等治疗方法越来越多,但总体疗效和临床的预期还有一定的差距。而肝脏的特殊生理属性,基础疾病及癌细胞的相互作用使得肝癌的治疗尤其复杂。

精准治疗近几年成为临床医学领域的热门词汇。随着临床实践的深入,以二代测序为基础的精准治疗,专业的生物信息分析,给临床提更多的个体化的指导信息,并且有明确的治疗获益病例。同时肿瘤疾病的复杂性,异质性,动态性又对精准治疗提出了更高的要求,更直接的挑战。肿瘤临床治疗就是在这不断的突破和挑战中获得了发展。

溯源至本,从根本上明确疾病的原因,从而对症治疗,这一方向需要不断的完善和探索,这就是精准检测精准治疗带给我们的启示。      


分子机制解析


关于本病例中提到的EGFR突变VEGF以及厄洛替尼的治疗机制,我们邀请至本医疗科技医学联络官李艳琳进行补充解析。        


李艳琳

至本医疗科技 医学联络官

中国医科大学分子肿瘤药理学硕士

发表多篇SCI论著

多年肿瘤相关分子检测相关工作经验

对基因及靶向治疗方面的应用有深刻的了解



1. EGFR突变在肝癌中的比例?


李艳琳:          
表皮生长因子受体(EGFR,也称HER1/ERBB1),是一个受体酪氨酸激酶。EGFR基因在肝癌组织中阳性表达为69.2%,EGFR突变比例为21.8%本案例是首例混合肝细胞癌和胆管癌患者接受EGFR-TKI联合VEGFR抑制剂完全缓解的病例。虽然EGFR-R521K多态性是否是引起疗效非常好的原因尚不明确,因为从分子生物学分析来看,多态性位于EGFR基因CT2区域,因此EGFR-R521K与驱动突变相比,更倾向于是遗传性单核苷酸多态性。因此该患者使用靶向药物临床疗效非常好的原因需要继续研究探讨。

             


2.  EGFR-TKI作用机制?            

李艳琳:

EGFR是HER家族的4个受体成员之一,由EGFR/HER1/erbB1、HER2/neu/erbB2、HER3/erbB3以及HER4/erbB4四个分子构成。EGFR是一种跨越细胞膜的受体蛋白。酪氨酸激酶由N lobe和C lobe构成,ATP与两个lobe之间的cleft结合。EGFR-TKI在这个部位与ATP竞争抑制。如果生长因子(配体)与受体结合,就会形成如图所示的非对称二聚体(dimer),ATP 的磷被转移至调控区的酪氨酸残基上。各种蛋白与该磷酸化酪氨酸结合,下游蛋白不断地被激活,尤为重要的是图中所示的RAS-RAF-MAPK通路和PI3K-AKT通路。该病例使用的厄洛替尼是EGFR特异的可逆性酪氨酸激酶抑制剂,通过在EGFR酪氨酸激酶上与ATP竞争结合,发挥其抑制作用。      


        


3. VEGF的作用机制?                                                                                                                    


李艳琳:          
VEGF是血管生成重要因子,促进肿瘤的生长和转移,在胆道肿瘤中表达比例为30-50%,且与预后差相关。在一项II期临床试验中发现,53例不可切除胆道肿瘤中,联合厄洛替尼和VEGFR抑制剂贝伐珠单抗患者耐受良好,12%患者PR且中位持续有效时间为8.4个月,51%患者SD。


4. 洛替尼的适应症?


李艳琳:          
药物靶点:EGFR敏感突变        
FDA批准适应症:        
1. EGFR基因第19外显子缺失或第21外显子突变(L858R)的转移性非小细胞肺癌        
2. 局部晚期、无法手术切除或转移性胰腺癌CFDA批准适应症:至少一个化疗方案失败后的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。


小结

★ 混合型肝癌和胆管癌EGFR-R521K突变患者,使用EGFR-TKI厄洛替尼和贝伐珠单抗获得成功的案例。            

★ VEGF是血管生成重要因子,促进肿瘤的生长和转移,在胆道肿瘤中表达比例为30-50%,且与预后差相关。                  
★ 高通量测序技术揭示既往未被关注的基因变异和治疗靶点,为患者提供全新的治疗机会。在患者经济条件允许的情况下,推荐使用二代测序进行基因检测。            

★ 非适应症瘤种同样可能存在靶向药物的敏感基因变异,因此基于靶点通路进行靶向药物跨适应症选择在理论上是合理。            


参考文献:      

1、KATO T, et al. 2014 ASCOAbstract 8005.Takashi Seto,et al.2014.Lancet Oncol.15(11): 1236-44

2、JNatlComprCancNetw. 2015 Dec;13(12):1468-73.

3、Chin J Cancer. 2016 Aug 24;35(1):82

     

               

至本新闻     2017-04-20

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