案例分享 | Case

异曲同工?---张玉宝教授深度解读肝癌和肺癌双病灶BRAF变异案例

2017-06-01


《精准医疗病例夹》

至本《精准医疗病例夹》是至本医疗科技推出的肿瘤精准治疗病例分享栏目。


主要目的:


 ✔ 定期呈现国内外肿瘤精准医疗精品案例

 
✔ 从分子机制出发,回归临床实践,邀请临床专家点评,系统而全面阐述基因与肿瘤治疗的关系

 
✔ 为患者临床方案的制定提供参考


特色:紧贴临床的“精准”病例解读,临床专家解析病例治疗细节,肿瘤生物学专家解读基因分子机制。



本期导读

原发性肝脏恶性肿瘤起源于肝脏的上皮或间叶组织,是高发的,危害极大的恶性肿瘤。原发性肺癌是指肺内的癌肿为原发性,由于肺的各级组织如支气管上皮、支气管腺体、肺泡上皮等发生了异常增生,产生癌变。对于基于BRAF突变的肝癌和肺癌双病灶患者治疗方式的尝试,提示HCC患者使用索拉非尼治疗外,BRAF突变的NSCLC患者使用索拉非尼也是一种新的治疗策略



张玉宝 教授

哈尔滨医科大学附属肿瘤医院

肝胆胰外科主任医师

中国抗癌协会肝癌专业委员会委员

中国抗癌协会胆道肿瘤专业委员会委员

中国抗癌协会胰腺癌专业委员会委员

中国医师协会肝脏外科医师委员会委员

中国医促会肝脏肿瘤分会常委

中国医促会胰腺神经内分泌肿瘤分会委员

黑龙江省医学会肝胆胰肿瘤分会主任委员

黑龙江省抗癌协会肝癌专业委员会主任委员

黑龙江省抗癌协会胆道肿瘤专业委员会候任主任委员



一.病例简介



基本信息

    

性别:男性 年龄:74岁

NSCLC骨转移(T2NXM1)和HCC(BCLC 分期C),患者有肝硬化,肝功能良好,有II型糖尿病史。




初诊

肺部和肝脏双病灶和骨转移。肺腺癌(TTF-1阳性和P40阴性)、HCC(Edmondson二级)双原发。


第一次治疗

一线吉西他滨单药治疗,2个月后肺部、肝脏病灶均进展。


第二次治疗

索拉非尼(400mg bid),20d后减量至400mg/d直至进展。2个月后肺部病灶PR和肝部、骨转移病灶SD;6个月后肺部原发灶PR,肺部转移灶CR,肝部SD。用药13个月后肺部和肝部病灶均进展,维持治疗。NGS检测发现肺部病灶发生BRAF基因11号外显子G469V突变,肝部病灶无基因突变。


二.病例亮点解读


1. 作为临床专家,临床上您如何确认患者是双原发的?


张玉宝教授


双原发肿瘤可分别来自同一器官、成对器官、同一系统或不同系统等。双原发肿瘤的标准采用Warren标准:(1)每一个肿瘤组织学必须证实是恶性的(2)每一个肿瘤各具有独特的病理类型(3)必须排除转移或复发。


本案例中通过免疫组化指标,肺部病灶TTF-1阳性,P40阴性判定为原发肺癌,肝部病灶HepPar-1阳性判定为原发Edmondson 2级肝细胞肝癌。


2. 请您结合NGS检测结果解释一下为什么索拉非尼对肺癌病灶CR,而肝部病灶SD?


张玉宝教授


近期的临床研究显示维莫非尼和达拉非尼对BRAF突变的NSCLC患者有效。很少有研究数据显示在NSCLC中BRAF非V600E的患者对抗BRAF制剂有效。且有个案报道显示BRAF-G469L突变的肺腺癌患者对维莫非尼无效,但BRAF-G469R突变的肺腺癌患者对索拉非尼PR,且持续有效时间长达6个月。且有另外一项研究发现一例对索拉非尼有持久疗效的NSCLC患者是由于其具有ARAF突变,可能是索拉非尼的潜在靶点。


本案例是双原发NSCLC和肝癌的患者使用索拉非尼,对肺部病灶有良好响应,而对肝癌病灶无响应,其中基因检测发现肺部病灶BRAF突变,而肝部病灶BRAF为野生型。该病例提示了和病理类型相比,索拉非尼可能对BRAF突变的病灶更有效,当然还需要大型的临床试验进一步验证。


该病例提示将来是否应该对HCC的患者进行基因分型,寻找对索拉非尼有效的优势人群。


3. 对于双原发病灶的患者,经过基因检测两个病灶都有突变的情况下,您如何选择后续用药方案?



张玉宝教授


现阶段尚无对多原发恶性肿瘤有特殊的治疗方案,几乎所有的文献都支持根据肿瘤部位、病理分期、全身情况选择手术、放化疗为主的根治性治疗方法,术前、术后可辅助放化疗。对于无法手术的双原发病灶患者,首先会建议对双原发病灶均进行基因检测,后续根据患者双病灶基因检测的结果,进行相应的靶向用药治疗,而不只局限于根据病理类型进行靶向用药。


三、分子机制解析


关于本病例中提到的BRAF基因突变,索拉非尼等信息,我们邀请了至本医疗科技医学部的李艳琳进行补充解析。


李艳琳 硕士

至本医疗科技  医学联络官

中国医科大学分子肿瘤药理学硕士

发表多篇SCI论著

多年肿瘤相关分子检测相关工作经验,

对基因及靶向治疗方面的应用有深刻的了解



1. BRAF 基因介绍及在肺癌、肝癌中的突变比例


BRAF基因是丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)信号转导通路的关键调节因子,研究表明BRAF基因的持续激活可导致细胞异常增殖和分化,从而形成肿瘤。


BRAF突变常见于恶性黑色素瘤,在肺癌中亦可表达。BRAF与ARAF,CRAF同属RAF家族,在肿瘤发生、发展中起到至关重要的作用。目前已发现40余种BRAF基因突变类型主要位于第11、15外显子,其中约80%为15外显子上第1799位核苷酸的T突变为A,导致编码的缬氨酸变为谷氨酸,即V600E突变。BRAF在HCC中突变的比例是20%。在肺癌中突变比例是0.5%-4.0%。


2. BRAF-G469V突变的临床治疗


在NSCLC中抗BRAF药物如维莫非尼和达拉非尼对BRAF-V600E的患者有效。但是BRAF-非V600E突变的NSCLC患者对抗BRAF药物疗效不多。1例个案报道提示BRAF-G469L突变的NSCLC患者对维莫非尼无效。但另一篇个案报道发现BRAF-G469L突变的肺腺癌患者用索拉非尼有快速持续缓解6个月。目前尚无针对BRAF突变NSCLC患者使用索拉非尼疗效的研究。一项II期临床试验入组34例无EGFR和KRAS突变的NSCLC患者(BRAF状态未知),使用索拉非尼2例PR和20例SD。因此本案例患者发生BRAF-G469V突变,选择使用索拉非尼药物。


3. BRAF抑制剂及其作用机制


目前已经有多种BRAF抑制剂进入临床研究,根据与激酶结合位点的不同,可分为两种:Ⅰ型抑制剂和Ⅱ型抑制剂。


BRAF激酶域存在1个与ATP结合的催化裂口,催化裂口中有一个保守的活化环即DFG(天冬氨酸?苯丙氨酸?甘氨酸)模体,在调节激酶的活性中具有重要的作用,ATP与激酶的活性构象(DFG-in构象)结合,当DFG的构象发生变化时,催化裂口与ATP的结合受阻而形成非活性激酶构象(DFG-out构象)。Ⅰ型抑制剂与激酶的活性构象(DFG-in构象) 相结合,包括维莫非尼、达拉非尼Ⅱ型抑制剂与非活性激酶构象相结合(DFG-out构象),包括索拉非尼和瑞戈非尼。维莫非尼和达拉非尼对BRAF-V600E有很高的抑制活性,索拉非尼和瑞戈非尼是广谱RAF激酶抑制剂,对BRAF、CRAF、血管内皮生长因子等多种激酶具有抑制作用,缺乏特异性。


4.  索拉非尼作用靶点及相关适应症


药物靶点:VRGFR1, VEGFR2, VEGFR3, PDGFRβ, KIT, FLT-3, BRAF, CRAF, RET


FDA批准适应症:1. 不能手术切除的肝细胞癌;2. 晚期肾细胞癌;3. 局部复发或转移、进展、放射性碘治疗难治的分化甲状腺癌


CFDA批准适应症:1. 无法手术或远处转移的肝细胞癌;2. 不能手术的晚期肾细胞癌


从本案例的检测结果(肺癌病灶BRAF突变,肝部病灶BRFA野生型)和临床疗效来看(肺部病灶CR,肝部病灶SD)来看,提示索拉非尼只对BRAF突变的病灶有效,当然该结论也需要更多临床数据来证实。


本期小结

从此案例可以看出:

1. 针对肝肺癌双原发的病例,肺部病灶BRAF突变,而肝部病灶BRAF为野生型。该病例提示了和病理类型相比,索拉非尼可能对BRAF突变的病灶更有效

2. 根据最新的临床研究进展,真实世界数据的研究也许是未来探索肝胆肿瘤精准治疗的一大方向,结合目前的临床实践,靶向联合免疫在这类患者中取得了较好的疗效。

3. 在2016 年 ASCO 上 FM 公司对 11662 例肺癌 FFPE 样本进行基因组综合检测,并进行肿瘤突变负荷(TMB)和微卫星不稳定(MSI-H)分析,发现将病人按照高低突变负荷分组,观察到显著的 PD-1 / PD-L1 药物疗效差异,越高获益越明显。(J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 9017)。此外,在 2016 年 ESMO 上报道了一篇使用 454 例来自三项 II 期 Atezo治疗的组织样本,通过多基因(315基因)检测及进行突变负荷分析,结果同样表明,肿瘤突变负荷可做为预测 Atezo 疗效预测标记物,且可能与 PD-L1 表达状态无关。(Annals of Oncology (2016) 27 (6): 15-42),因此该病例是否可以进行TMB的计算,是否可以选择免疫治疗?这也是值得探索的方向。


参考文献:

1. Andrea Casadei Gardini, Elisa Chiadini, Luca Faloppi, et al. Efficacy of sorafenib in BRAF-mutated nonsmall-cell lung cancer (NSCLC) and no response in synchronous BRAF wild typehepatocellular carcinoma: a case report[J]. BMC Cancer, 2016, 16: 429-433.


至本新闻     2017-06-01

阅读上一篇 阅读下一篇

推荐阅读